2012拉斯克基础医学奖授予三位分子马达研究科学家(肌球蛋白,分子马达,驱动蛋白,肌动蛋白,微管,轴突,细胞器)

2012拉斯克基础医学奖授予三位分子马达研究科学家(肌球蛋白,分子马达,驱动蛋白,肌动蛋白,微管,轴突,细胞器)

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2012 拉斯克奖

2012年拉斯克基础医学奖授予美国哥伦比亚大学Michael Sheetz、斯坦福大学的James Spudich和加州大学旧金山分校的Ronald Vale 。获奖理由是在“细胞骨架马达蛋白”研究方面取得的新发现。三位科学家建立了详细研究分子马达的方法,这些成就促进了驱动蛋白的发现,揭示了那些分子马达是如何将化学能转变机械运动的。这些极小的马达构成了许多至关重要的生理过程的基础,三位科学家的划时代发现正驱动着有关心脏问题、癌症等疾病的药物研发。

从1774年以来,当显微镜学家Bonaventura Corti在植物细胞中发现流体的流动后,科学家们就已经知道即便是在极小的生命单位中,也充满着运动现象。到20世纪中期,研究者们已经在细胞分裂过程中观察到了染色体分离现象,并发现神经细胞内的物质可以远距离运动,不过当时的研究方法还无法解释这些过程。在整个20世纪的大多数时间中,有关生物学运动的研究都集中在肌肉收缩这种由ATP驱动的运动上。

1954年,英国科学家Hugh Huxley和Andrew Huxley分别提出了肌肉收缩的肌丝滑行学说。Hugh Huxley后来提出,是肌球蛋白反复抓取肌动蛋白然后又释放而形成了肌肉的收缩运动。在这个理论中,机械力来自于肌球蛋白与ATP结合形成的高能键。不过这种模型依然难以进行试验验证,因为科学家们缺少一套试验系统能够让他们将这种运动的各个部分整合起来。

由于对ATP驱动的细胞运动机制感兴趣,Spudich加入Hugh Huxley的实验室进行博士后研究。他碰到了无法在试管中重建肌肉收缩的难题。当时他也了解到了科学家已经在非肌肉细胞内发现了肌球蛋白和肌动蛋白。科学家们提出,正是这些蛋白质驱动着细胞内的运动,然而其过程仍无人知晓。当Spudich在1971年建立自己的实验室时,他开始着手研究两个问题:建立一种在试管中研究这种运动的方法并研究非肌肉运动。

第一个体外系统

在接下来的十多年研究中,Spudich为开发试管或者说体外系统打下了根基。在众多的挑战中,他需要找出肌动蛋白丝朝向相同路径运动的根源。肌动蛋白的亚基蛋白具有方向性,集结成束并指向一个特定方向。在细胞内,这些纤维束使运动具有方向性。为了在体外研究这种运动,Spudich将肌动蛋白置于玻璃片上,然后再添加包被有肌球蛋白的小珠。尽管在研究中一些小珠出现了小的晃动,但是并不是沿着纤维丝进行的,他推测可能是由于肌动蛋白的排列不充分。

1982年,Sheetz(其时在康涅狄格大学工作)在休假期间来到Spudich的实验室,研究人员决定利用丽藻进行研究,因为丽藻中含有长且方向性很好的肌动蛋白丝。他们将丽藻细胞打开,使其中的激动蛋白纤维暴露出来,然后加入包被有肌球蛋白的荧光小珠。荧光株开始沿着叶绿体超着一个方向流动。这样,Spudich和Sheetz首次研究出了在体外研究肌球蛋白运动的方法。1983年,他们发表了这一系统。

这一创新性成果意义重大,但当时丽藻细胞的内部结构并不十分清楚,这项工作并没有直接证明肌球蛋白是在肌动蛋白上运动。研究者们重新尝试在玻璃上构建肌动蛋白支架——就像丽藻细胞内的那样——从而让研究者可以在上面装配那些微小的运动元件。

1985年,Spudich、他的学生Stephen Kron以及Sheetz终于完成了这一创举,发明了重建这一运动的方法。他们利用该系统证实,纯化过的肌动蛋白、肌球蛋白以及ATP可以支持肌球蛋白以肌肉收缩的速率进行运动。

新的马达蛋白

就在同一时期,Vale进入哈佛大学攻读神经生物学硕士。Sheetz 和Spudich的工作迷住了他。他想,也许在神经细胞的轴突中,这种基于肌动蛋白的系统携带有充满某些化学物质的囊泡。

1982年12月,一篇论文激发了Vale在这个问题上的兴趣。那片文章介绍了Robert Allen、Scott Brady和同事将摄像机和电脑连接到显微镜上,对鱿鱼的巨轴突的内部进行观察,并意外地发现轴突内存在活动。无数的微粒——推测可能是细胞器或囊泡——在细胞质中运动。这种现象类似于丽藻中肌球蛋白包被的小珠的运动。因此Sheetz 和Vale决定探究鱿鱼巨轴突中的颗粒运动是否也是基于肌动蛋白而发生的。

1983年,他们来到伍兹霍尔海洋生物实验室并与显微镜专家Bruce Schnapp及Thomas Reese组建了团队。研究者收集了鱿鱼轴突的内容物——包括细胞质的丝状框架元素,或者说细胞骨架。当有ATP存在时,细胞器沿着某种未知的东西运动。当Schnapp和Reese对样本进行电子显微镜观察时,他们发现那些纤维丝不管是结构还是组成都不具肌动蛋白的特征,而具有微管——另一种细胞骨架蛋白的特征。

既然已经知道轴突内的运动是基于微管而进行的,他们就分离纯化了微管。研究者们推测,在细胞器的表面存在推动它们运动的原件。他们然后将纯化的细胞器和ATP添加至微管,但是细胞器几乎没有动。而当他们将从细胞质中提取的可溶性蛋白也添加进去时,那些细胞器终于沿着微管转了起来。这就证实,是这些可溶性蛋白促进了运动的发生。

一些其他的实验也证实在细胞质中存在大量的马达蛋白,并且偶然发现马达蛋白可以吸附至玻璃上。当研究人员在玻璃上布上那些可溶性蛋白并加入微管后,微管在那些马达的驱动下在玻璃表面上运动。

Vale和Sheetz纯化了这种马达蛋白,在1985年将之命名为“驱动蛋白”。在牛的大脑中也存在类似的分子,因此它并不是鱿鱼所特有的。研究还发现,驱动蛋白与结合在微管上的另一种蛋白——动力蛋白并不相同,因此驱动蛋白属于一种新的、用来产生力的分子。

与肌动蛋白相似,微管因其亚基以从头到尾的方式粘附在一起,因此也具有方向性,在细胞内以一种典型的方式排列。研究者们发现,驱动蛋白在微管上从神经细胞的中心向轴突末端运动,而鱿鱼细胞质中另外一种马达——后来被确认为动力蛋白——则沿相反的方向运动。

1986年,Kron和Spudich制定了一个研究计划,对肌动蛋白丝在肌球蛋白包被的表面上的滑行运动进行可视化。总的来说,1983到1986年间的工作建立起了一些新颖而有效的体外运动研究方法,这些系统至今仍然是全世界的标准方法。

分子马达机制

当有了分析细胞骨架马达活动的方法后,全世界的研究者开始分析在细节上研究这些分子。1987年,Spudich发现肌球蛋白的头部是其运动引擎,这一发现将科学家们的研究目标拉向了这种分子的头部。Vale则建立了一种可以单独拉动微管的驱动蛋白分子,这种驱动蛋白不像肌肉肌球蛋白,它可以在其微观上进行多次运动而不会脱离。Sheetz、Spudich、Vale还有其他的一些研究者研究了肌球蛋白和驱动蛋白如何利用ATP能量产生动力冲程。例如,Spudich测定了在一次肌球蛋白反应循环中所产生的力及步长,Vale发现尽管肌球蛋白和驱动蛋白的氨基酸序列并不相似,但两者与ATP结合的部位在结构上极其相似。

现在我们已经知道,人类具有多个驱动蛋白和肌球蛋白。这些马达所运载的“货物”以及详细的机制各不相同,但是它们将ATP结合位点上的小微扰转变为激发运动的力的策略是一样的。

医学中的马达

肌球蛋白和驱动蛋白活跃在一系列的生理活动中,Spudich、Vale和Sheetz等人突破性的发现构成了许多潜在医学应用的基础。心脏肌球蛋白的基因缺陷可导致肥大型心肌病,这是一些年轻运动员死亡的主要原因。针对这种以及其他的一些心脏疾病,科学家们已经在在研究一些可以改善心脏肌球蛋白功能的药物。缺陷驱动蛋白与至少一种神经性疾病有关。因为驱动蛋白是细胞分裂所必须的,而在癌细胞中,细胞分裂非常混乱。一些以驱动蛋白为靶标的化疗药物已经研发出来。

在马达蛋白研究发展的每一步中,Vale、Sheetz和Spudich设计出了强有力的试验系统并用之解决了许多棘手的问题。通过他们的视角、智慧以及坚持,这些科学家开创了分子马达的研究并阐明了一个基础生物过程的关键特征。

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