（2）CDP-DG途径：磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及二磷脂酰甘油（心磷脂）由此途径合成。首先生成磷脂酸与上述途径相同，不同的是磷脂酸不被磷酸酶水解，而由CTP提供能量，在磷脂酰胞苷转移酶的催化下，生成活化的CDP-DG，然后在相应合成酶的催化下，与丝氨酸、肌醇或磷脂酰甘油缩合，即生成磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）或心磷脂。
若由于必需脂肪酸或胆碱等原料缺乏，使磷脂的合成发生障碍，而磷脂是脂蛋白VLDL的必需成分，因而导致肝脏VLDL的合成和分泌障碍，影响TG的转运，从而引起脂肪肝。

?甘油磷脂的降解：在生物体内存在多种磷脂酶类，可分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键，使甘油磷脂水解。其中PLA1及PLA2分别作用于1、2位酯键；PLB1作用于溶血磷脂1位酯键；PLC作用于3位酯键；而PLD则作用于磷酸与取代基间酯键。

2．鞘磷脂的代谢

?化学组成及结构：鞘脂以鞘氨醇为骨架，含磷酸者为鞘磷脂，人体内含量最多的为神经鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸胆碱组成；含糖者为鞘糖脂，以脑苷脂和神经节苷脂较为重要。它们是生物膜的重要组分，参与细胞识别及信息传递。

?代谢：
（1）全身各组织细胞均可以软脂酰CoA及丝氨酸为原料首先合成鞘氨醇，进一步生成神经鞘磷脂。
（2）降解：溶酶体内存在特异性鞘磷脂酶，可降解鞘磷脂。若由于某种酶缺乏或活性下降，则导致某些代谢物在细胞内的沉积，引起脂类沉积症。

基本要求

掌握：甘油磷脂的组成、分类及结构；
熟悉：甘油磷脂合成部位、原料及辅助因子、合成基本过程及降解；
了解：鞘磷脂化学组成、结构及代谢。

四、胆固醇代谢

要点

胆固醇是构成生物膜的重要成分，可调节生物膜的流动性，同时它是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。机体所需胆固醇主要通过自身合成，仅从食物摄取少量。

1．胆固醇的合成：

?部位：除脑组织和成熟红细胞外，几乎全身各组织细胞的胞浆及滑面内质网膜上存在胆固醇合成酶系，可催化合成胆固醇，但体内70%-80%的胆固醇由肝脏合成。

?原料：以乙酰CoA、NADPH等为原料合成胆固醇。

?过程：大体分三个阶段：（1）甲羟戊酸的合成：在胞浆中，首先由2分子乙酰CoA缩合为乙酰乙酰CoA，然后再与另一分子乙酰CoA缩合生成HMGCoA，后者在内质网膜HMGCoA还原酶的催化下，由NADPH供氢，还原生成甲羟戊酸（MVA）。HMGCoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物，在线粒体中裂解生成酮体，而在胞液中则还原为MVA。（2）鲨烯的合成：MVA由ATP提供能量，在胞浆内一系列酶的催化下，经过脱羧、磷酸化、缩合、还原等过程，即生成30C的鲨烯。（3）胆固醇的合成：鲨烯经环化、氧化、脱羧、还原等反应，脱去3个甲基最终生成27C的胆固醇。

?调节：HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对HMGCoA还原酶活性的影响来实现的。

2．转化：

胆固醇在体内的代谢去路包括转变为胆汁酸、类固醇激素及维生素D等。（1）转变为胆汁酸：在肝中转变为胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路；（2）转化为类固醇激素：在肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺可以胆固醇为原料合成肾上腺皮质激素、性激素等；（3）转变为维生素D：胆固醇在肝脏转化为7-脱氢胆固醇，通过血液运输至皮下储存，经阳光中紫外线的照射，7-脱氢胆固醇即转变为维生素D3，后者经肝、肾羟化酶的作用最终生成具有活性的1，25（OH）2VitD3。

基本要求

掌握：胆固醇合成原料及关键步骤；
熟悉：胆固醇的转化；胆固醇合成的调节。

五、血浆脂蛋白代谢

要点

1．血脂：

血浆所含脂类统称血脂。主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯、游离脂酸等。血脂的来源包括外源性（食物脂类的消化吸收）以及内源性（各组织合成后释放入血），其含量不如血糖恒定，受膳食等因素的影响，波动较大。

2．血浆脂蛋白的分类、组成及结构：

?分类：脂类不溶于水，在血浆中以脂蛋白的形式运输。各种脂蛋白密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为及免疫性均不同。可采用电泳的方法将脂蛋白分为α、前β、β及乳糜微粒（CM）四类；或采用超速离心法分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）等四类。

?组成：各类血浆脂蛋白均含蛋白质及TG、PL、Ch、CE等脂质，但其组成比例及含量却不同。其中CM颗粒最大，含TG可达80%-95%，含蛋白质最少（主要有apoB48、apoA、apoC、apoE），密度最小，血浆静置即可漂浮；VLDL含TG达50%-70%，蛋白质含量高于CM（主要含apoB100、apoC、apoE），密度较CM大；LDL含Ch及CE最多，达40%-50%，其蛋白质几乎只含apoB100；HDL含蛋白质最多（主要有apoAI、apo AII、apoC、apoE），可达50%，密度最高，颗粒最小。

?结构：各种脂蛋白具有相似的球状基本结构，疏水性较强的TG及CE位于脂蛋白的核心，其中CM及VLDL主要以TG为核心，而LDL及HDL则主要以CE为核心。具有双性基团的PL、游离Ch 以及apo则以单分子层借其疏水基团与核心以疏水键相连，覆盖于脂蛋白表面，极性基团朝外。

3．载脂蛋白：

血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apo），至今已从人血浆中分离出18种apo，主要包括apoA、B、C、D、E等5类。其中apoA又分为AI、AII、AIV；apoB又分为B100及B48；apoC分为CI、CII、CIII，CIII等。apoE根据其组成及等电点不同分为E2、E3、E4。绝大多数apo的一级结构已经阐明。不同脂蛋白所含apo不同。Apo的主要功能如下：

（1）结合和转运脂质，稳定脂蛋白结构：Apo大多具有双性?螺旋结构（amphipathic ?-helix），沿螺旋纵轴同时存在亲脂非极性面和亲水的极性面，有利于结合脂质和稳定脂蛋白结构。

（2）调节脂蛋白代谢关键酶活性：如apoCII是脂蛋白脂肪酶（LPL）不可缺少的激活剂；apoAI则为卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的激活剂。

（3）参与脂蛋白受体的识别：如apoB100及apoE参与LDL受体的识别；apoAI参与HDL受体的识别；apoE参与apoE受体的识别等。由于各种脂蛋白主要通过受体途径代谢，因此apo影响和决定着脂蛋白的代谢。

（4）脂质转运蛋白（LTP）：主要包括胆固醇酯转运蛋白（CETP）及磷脂转运蛋白（PTP），促进 PL、CE及TG在HDL与VLDL及LDL之间的转运与交换。

4．血浆脂蛋白代谢：

（1）CM的代谢：CM是运输外源性TG及CE的主要形式。食物脂肪消化吸收后在小肠粘膜细胞内再合成TG、PL及CE等，加上apoB48、AI、AII、AIV等形成新生的CM，经淋巴进入血液，并从HDL获得apoC及E，形成成熟的CM。其中apoCII可激活肌肉等组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL），后者使CM中的TG逐步水解生成甘油及脂酸而被摄取利用。最终CM转变为富含CE、apoB48、及apoE的CM残粒，被肝细胞膜apoE受体结合并摄取代谢。正常人CM在血浆中代谢迅速，空腹12小时以后血浆中不含CM。

（2）VLDL的代谢：VLDL是运输内源性TG的主要形式。肝细胞内合成的TG、PL、CE及Ch，加上apoB100、E等形成VLDL释放入血，从HDL获得apoC，其中apoCII可激活LPL，在LPL的作用下VLDL中TG逐步水解，同时不断接受HDL的CE，体积逐渐变小，密度逐渐增高，转变为中间密度脂蛋白（IDL），一部分IDL被肝细胞膜apoE受体结合而代谢；另一部分IDL则在LPL及HL的进一步作用下最终转变为主要含CE及apoB100的LDL。

（3）LDL的代谢：在肝脏等全身各组织细胞膜表面均存在能特异识别与结合含apoE或apoB100脂蛋白的受体，称apoB、E受体，即LDL受体，其中以肝脏、肾上腺、性腺等组织含量最为丰富。当血浆中LDL与LDL受体结合后，受体聚集成簇，内吞入细胞与溶酶体融合。在溶酶体内酶的作用下，LDL中的apo B100水解为氨基酸，CE被水解为Ch及FA，Ch可掺入细胞膜作为结构成分，或转变为类固醇激素、胆汁酸或VitD等。在细胞内Ch可调节细胞内胆固醇代谢：①抑制内质网HMGCoA还原酶，减少细胞自身胆固醇的合成；②抑制LDL受体基因的表达，减少细胞对LDL的进一步摄取；③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）活性，促进细胞内游离Ch酯化。一方面保证了细胞内胆固醇的充分供应，同时又防止了胆固醇在细胞内的过度蓄积。正常人血浆中LDL每天降解量占总量的45%，其中2/3通过LDL受体途径降解。肝脏是降解LDL的主要器官。

（4）HDL的代谢：HDL主要由肝脏合成，小肠也可合成，另外，CM及VLDL代谢时，其表面的载脂蛋白以及磷脂、胆固醇等可脱离下来形成新生的HDL。新生HDL呈盘状，进入血液后，在血浆LCAT的催化下，其表面磷脂的2位脂酰基转移至胆固醇3位羟基上生成溶血卵磷脂及胆固醇酯，后者转运进入HDL内核。LCAT由肝细胞合成分泌入血而发挥作用。血浆中的胆固醇酯主要由该酶催化合成，若肝功能障碍，则血浆中胆固醇酯水平下降。上述过程中消耗的卵磷脂和游离胆固醇不断从细胞膜、CM及VLDL得到补充，最终HDL转变为球状成熟HDL3。随着内核中胆固醇酯的增加，以及HDL与CM和VLDL之间不断进行的载脂蛋白及磷脂的交换，HDL3转变为密度较小、颗粒较大的HDL2。HDL2的含量与CM及VLDL的水解呈正相关。在肝脂酶的作用下，HDL2的磷脂及甘油三酯水解，转变为HDL3。HDL主要在肝脏降解。成熟HDL可与肝细胞膜HDL受体结合而被降解。HDL在LCAT、apoAI及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢。此过程称为胆固醇的逆向转运。机体通过这种机制，可将外周组织衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝脏代谢并排出体外。同时HDL又是apoCII的贮存库，参与CM和VLDL的代谢。

5．血浆脂蛋白代谢异常：

异常脂蛋白血症主要是指高脂血症，血脂浓度高于正常人的上限即为高脂血症，血脂升高实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现，应称为高脂蛋白血症。此外，存在一些罕见的异常脂蛋白血症，表现为某些脂蛋白的减少或缺乏。

高脂血症的分类
（1）按照是否继发于全身系统性疾病分类：继发性高脂血症：继发于其它疾病如糖尿病等；原发性高脂血症：原因不明的高脂血症，有些是遗传缺陷，如LDL受体缺陷可导致家族性高胆固醇血症。
（2）按表型分类：1970年世界卫生组织（WHO）建议将高脂血症分为六型：I型、IIa型、IIb型、III型、IV型、V型。

分型 脂蛋白变化 血脂变化
I
CM↑ TG↑↑↑Ch↑
IIa
LDL↑ Ch↑↑
IIb
LDL↑VLDL↑ Ch↑↑TG↑↑
III
IDL↑ Ch↑↑TG↑↑
IV
VLDL↑ TG↑↑
V
VLDL↑CM↑ TG↑↑↑Ch↑

基本概念

（1）血脂：血浆所含脂类统称血脂。主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯、游离脂酸等。

（2）LDL受体：在肝脏、动脉壁细胞等全身各组织细胞膜表面，存在能特异识别与结合含apoE和apoB100脂蛋白的受体，称apoB、E受体，即LDL受体。

（3）胆固醇的逆向转运：HDL在LCAT、apoAI及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢。此过程称为胆固醇的逆向转运。机体通过这种机制，可将外周组织衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝脏代谢并排出体外。

基本要求

掌握：血浆脂蛋白的分类、组成及结构；血浆脂蛋白的代谢及重要的载脂蛋白；
熟悉：血浆脂蛋白的代谢异常。

第七章 生物氧化（5学时）

本章重点：

生物氧化的概念，生物氧化与物质在体外氧化的区别。线粒体内生成ATP的生物氧化体系：呼吸链的概念、组成，及各成分的排列顺序。两条氧化呼吸链：NADH呼吸链及琥珀酸呼吸链。氧化磷酸化：氧化磷酸化的概念，P/O比值的概念，氧化磷酸化的偶联部位。氧化磷酸化的偶联机制：化学渗透学说；ATP合酶的结构。影响氧化磷酸化的因素：呼吸链的抑制剂，解偶联剂，氧化磷酸化的抑制剂，ADP及甲状腺激素对氧化磷酸化的调节作用。胞液中NADH氧化：α-磷酸甘油穿梭作用和苹果酸-天冬氨酸穿梭作用。线粒体外的氧化体系：需氧脱氢酶和氧化酶；过氧化酶体中的氧化酶类；超氧化物歧化酶；微粒体中的氧化酶类。

本章难点：

呼吸链的概念、组成，及各成分的排列顺序。氧化磷酸化的概念，氧化磷酸化的偶联机制：化学渗透学说。胞液中NADH氧化：α-磷酸甘油穿梭作用和苹果酸-天冬氨酸穿梭作用。

一、 生物氧化概述

1：生物氧化（biological oxidation）

指物质在生物体内的氧化过程，亦即物质在体内进行的氧化还原反应，主要指糖、脂肪、蛋白质在体内分解时逐步释放能量，最终生成二氧化碳和水的过程。
物质在体内和体外的氧化还原过程遵循同样的规律。生物体内物质氧化方式是加氧、脱氢及失去电子，而脱氢是更常见的氧化方式，脱氢可看作同时失去H+和电子。同一物质在体内、外氧化时耗氧、终产物（CO2、H2O）和能量释放均相同，但体内氧化与体外氧化比较又有以下显著特点：①生物氧化是在机体中pH近中性、37℃、温和的水溶液环境中，由酶催化而逐步进行的过程；②体内CO2来自有机酸脱羧反应，而底物脱下的氢经电子传递过程最后与氧结合生成H2O③氧化时能量逐步释放，有利于捕获大部分能量用于ATP生成。ATP是机体生命活动最重要提供能量的分子。

线粒体是细胞的“能量工厂”，营养物质的共同终末氧化途径在线粒体内进行，而线粒体能将营养物氧化所释放的大部分自由能捕获，使ADP磷酸化生成ATP，其余能量以热能形式释放。线粒体内生物氧化对机体能量供应十分重要，此外，还有些生物氧化过程发生在细胞的其他部分。
生物氧化主要包括线粒体中生成ATP的氧化体系，这是本章讨论的主要内容；此外，也将介绍一些其他类型的氧化还原反应。
基本概念：生物氧化
基本要求：明确生物氧化与体外的氧化还原过程的联系与区别

二、 生成ATP的氧化体系

要点：

1．呼吸链的概念

呼吸链：在真核细胞的线粒体内膜或原核细胞的质膜上，有一系列氧化还原酶，按一定顺序排列构成呼吸链（respiratory chain）或称电子传递链（electron transport chain）。它们的辅酶或辅基起到传递氢或电子的作用。传递氢的辅酶或辅基称为递氢体，传递电子的辅酶或辅基称为递电子体。

2．呼吸链的组成：

线粒体呼吸链可拆分成四个具有传递电子功能的酶复合体，分别是：酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ：它们分别是ＮＡＤＨ－泛醌还原酶，琥珀酸－泛醌还原酶，泛醌－细胞色素Ｃ还原酶，细胞色素Ｃ氧化酶。

各复合体由其辅酶或辅基起到递氢体和递电子体功能，递氢体和递电子体主要有以下5类：
（1）． 尼克酰胺核苷酸 包括尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+），是体内许多脱氢酶的辅酶。NAD+的主要功能是作为递氢体接受代谢物脱下的2H，然后传给邻近的黄素蛋白。
（2）． 黄素蛋白（flavoproteins, FP） FP种类很多，其辅基有两种：黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。两者均含维生素B2。电子传递链中NADH-CoQ还原酶含辅基FMN，而琥珀酸脱氢酶等几种脱氢酶含辅基FAD。
（3）．铁硫蛋白 铁硫蛋白（iron-sulfur proteins, Fe-S）的辅基是铁硫簇（iron-sulfur cluster）又称铁硫中心，其特点是含等量铁原子和硫原子（如Fe2S2, Fe4S4），每次传递1个电子。在复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中都存在Fe-S。
（4）． 泛醌： 泛醌（ubiquinone, UQ或Q）又称辅酶Q（Coenzyme Q, CoQ），是一种脂溶性醌类化合物。它有较长的多个异戊间二烯构成的侧链，因侧链的疏水作用，它能在线粒体内膜中迅速扩散，能可逆结合2个质子和2个电子。
（5）． 细胞色素体系： 细胞色素（Cytochrome, Cyt）是位于线粒体内膜的电子传递体，其辅基为铁卟啉。据其吸收光谱不同而分为三大类，分别为Cyta、b、c（Cyta、Cytb、Cytc），每类又有若干亚类，细胞色素通过辅基中Fe2+ ? Fe3+ +e可逆改变传递电子，为单电子传递体。

3．组成呼吸链的四种酶复合体

复合体Ⅰ：ＮＡＤＨ－泛醌还原酶　将电子从ＮＡＤＨ传递给泛醌。复合体中含有辅基FMN和Fe-S。

复合体Ⅱ：琥珀酸－泛醌还原酶。将电子从琥珀酸传递给泛醌。人复合体Ⅱ中含以FAD为辅基的黄素蛋白、铁硫蛋白和细胞色素b560。

复合体Ⅲ：泛醌－细胞色素Ｃ还原酶。复合体Ⅲ将电子从泛醌传递给细胞色素Ｃ。复合体Ⅲ中含有Cytb562，Cytb566和铁硫蛋白。

复合体Ⅳ：细胞色素Ｃ氧化酶。复合体Ⅳ将电子从细胞色素Ｃ传递给氧。人复合体Ⅳ中含有Cyta和Cyta3。由于两者结合紧密，很难分离，故称之为Cytaa3。Cytaa3中含有2个铁卟啉辅基和2个铜原子。2个铜原子分别与2个铁卟啉辅基相连。铜原子可通过反应Cu+ ?Cu2++e传递电子。

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