★ 为什么选择钙离子：
①细胞内Ca2+浓度可以大幅度地发生变化，胞内有大量的磷酸酯，因此胞内Ca2+ 浓度很低。未被激动的细胞内，胞质中Ca2+ 水平为0.1 umol/L，比环境中的浓度低几个数量级。 种十分悬殊的浓度差为细胞提供了接受信号的机会：
为达到传递信号的目的，可瞬间打开质膜或细胞内膜中的钙通道，速迅升高胞质中Ca2+浓度。
②Ca2+ 与带负电荷的氧（Glu、Asp侧链）和不带电荷的氧（主链C=0）都能结合，可与6~8个氧原子配位结合，使Ca2+能和一个蛋白质的不同片段发生交联，诱导蛋白质构象变化。
★ 钙调蛋白的结构特点
①帕佛清蛋白（12kd）
有8个氧原子（三个Asp提供4个羧基氧，一个Glu提供2个羧基氧，一个主链羰基提供一个羰基氧，一分子水提供一个 氧），等同地与每个Ca2+结合。此蛋白具有两个相似的 Ca2+ 结合位点，在二级结构中，这种位点由此蛋白的E区（α-螺旋）和F区（α-螺旋）及结合Ca2+的泡区构成，它们的位置象右手的大姆指与食指夹着一个结合钙的泡区。这种螺旋区—泡区一螺旋区结构称为EF手

P451 图8—20 

  ②牛脑的钙调蛋白
148个a.a残基，有4个可结合Ca2+的结构域。
当 Ca2+结合到E区和F区之间的泡区时，引起每个α-螺旋在它的轴线附近旋转并移位，这使钙调蛋白转变成一种对靶蛋白具有很高亲合力的构象。
★ 钙调蛋白只在结合Ca2+ ，形成Ca2+ .CaM复合物后才能有生物活性。
①直接与靶酶起作用（蛋白激酶C）。
②活化依赖于Ca2+.CaM复合物的蛋白激酶，使靶酶磷酸化。

（三） 受体—酪氨酸蛋白激酶途径
激素与受体—酪氨酸蛋白激酶（TPK）结合后，使原来无活性的TPK变为有活性的TPK，TPK催化受体分子自身Tyr残基磷酸化，并进一步提高TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化。
（四） 细胞内受体途径（基因表达学说）
反应慢，几小时到几天，这类激素的受体是DNA结合蛋白。
甾醇类激素及少数含氮激素，先进入细胞，在胞质中与各自的受体结合，生成激素—受体复合物，此复合物穿过核膜，与各自特定的基因调控序列结合，使DNA转录出大量的mRNA，并合成出大量的特异蛋白质（酶）。

作用过程：    P425  图8-2     P458   图8-25

此种作用方式的激素有：糖皮质激素、盐皮质激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕酮）、雄激素（睾酮）、甲状腺素等。
受类固醇激素调控的基因中，与激素—受体复合物结合的部位称激素应答元件（hormone response element HRE）。
HRE往往是类似回文结构的序列
糖皮质激素—受体复合物所结合的HRE，位于转录起始点上游几百个bp处。

P425  表8-3  一些激素的作用方式
第四节 激素作用举例
一、 肾上腺素 cAMP方式
属儿茶酚胺类化合物，生成后在囊泡内储存，在惊恐、低氧、血压降低等应激状态时，囊泡通过泡吐作用释放。
靶细胞：肌肉、脂肪、肝脏
灭  活：肝细胞
1、 结构与功能
肾上腺素及去甲肾上腺素均由Tyr转化而来（由肾上腺髓质分泌），对心脏、血管起作用时，可使心跳加快、血管收缩、血压上升。
它对糖代谢影响最大，在肝细胞中可加强肝糖元分解，迅速升高血糖。
此外，还能促进蛋白质、氨基酸、脂肪分解。

P426  结构式
2、 G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）
G蛋白与激素受体偶连，将信息传递给腺苷酸环化酶（cAMP途径）或磷脂酶（Ca2+途径），从而产生胞内信使（第二信使：cAMP，Ca2+），因此，G蛋白是偶连胞外信使和胞内信使的桥梁。

G蛋白的活化与去活化过程： P428   图8-3、8-4
G蛋白是一个界面蛋白，处于细胞膜的内缘，与跨膜的激素受体偶连，信号转导过程就发生在细胞膜上，当细胞外的激素与跨膜的受体结合后引起受体构象变化，然后激素—受体复合物激活膜内的G蛋白。
无活性的G蛋白（G β γ α —GDP）发生GTP—GDP交换，形成有活性的G蛋白（Gs），其催化亚基Gα—GTP解离出来，扩散到细胞内，激活其效应子（腺苷酸环化酶、PLC、K+通道等）
每一个激素—受体复合物可以形成许多个分子Gα—GTP，由此给出“放大”的效应。
当激素停止分泌时，结合在受体上的激素就逐渐解离下来。Gα—GTP缓慢水解，释放掉GTP，Gα失去催化活性，与β γ 亚基重新形成无活性的G蛋白（G β γ α —GDP）。信号转导停止。
结合态GTP水解，表明G蛋白是一个GTPase，即这个调节蛋白具有一种内藏式的脱活作用，缺乏激素时，GTP 、 GDP交换反应速度降低，最终几乎所有的G 蛋白均以结合着GDP的无活性形式存在。β-肾上腺素受体的构象——跨膜七螺旋区
P 430 β-肾上腺素受体结构 

许多与G蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白，跨膜螺旋区结构是激活G蛋白的跨膜受体所具有的普遍特征。
4、 蛋白激酶A
凡有cAMP的细胞，都有一类蛋白激酶(PKA)，cAMP通过蛋白激酶A发挥它的作用。

蛋白激酶A的活化    P430  图8-6  cAMP激活蛋白激酶A
5、 肾上腺素的作用方式（在促进糖元分解中的级联放大作用）
P 431 图8-7   肾上腺素对提高血糖的级联放大作用。

当肾上腺素以10-8—10-10mol/L的浓度到达肝细胞表面时，迅速与肝细胞表面的肾上腺素受体结合，使此局部构象变化，激活与受体偶连的G蛋白，从而激活膜上的腺苷酸环化酶，产生cAMP。
少量的肾上腺素（10-8-10-10mol/L），能引起强烈反应，产生5mmol/L葡萄糖。反应过程中信号逐级放大，共约300万倍，它在几秒钟内就可使磷酸化酶的活性达到最大。
一旦肾上腺素停止分泌，结合在肝细胞膜上的肾上腺素就解离下来，产生一系列变化：
cAMP不再生成，遗留的cAMP被磷酸二酯酶分解。蛋白激酶A的两种亚基又联结成无活性的复合体（催化亚基和调节亚基），有活性的磷酸化酶激酶的磷酸化形式遭到脱磷酸作用，变成无活性形式，磷酸化酶a受到磷酸酶作用，脱去磷酸变成无活性的磷酸化酶b，糖元分解停止。同时无活性的磷酸化形式的糖元合成酶经过脱磷酸作用，又变得活跃起来，继续合成糖元。
二、 甲状腺素
1、 结构
含碘落氨酸衍生物。
在甲状腺中合成甲状腺球蛋白，每分子此球蛋白含2-4个T4分子。
当受促甲状腺激素刺激时，溶酶体中的蛋白酶水解甲状腺球蛋白，放出T4和T3。血浆中T3和T4绝大部分与血浆中的蛋白质结合运输，可防止T3、T4经肾丢失。
T3、T4在肝中失活，肝中有一种与甲状腺素亲合力极强的蛋白质，血流经过肝脏时，1/3的甲状腺素被肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸或硫酸反应后失活，由胆汁排出。
还可脱氨、脱羧、脱碘而失活。
2、 功能
增强新陈代谢，引起耗氧量及产热量增加，促进智力与体质发育。
缺乏症：幼年  发育迟缓，行动呆笨等
       成年  厚皮病、基础代谢降低
过量：甲亢、基础代谢增高、眼球突出、心跳加快、消瘦、
神经系统兴奋提高，表现为神经过敏。
3、 作用方式
在线粒体中促进ATP氧化磷酸化过程，增加基础代谢。
增加RNA（tRNA、mRNA）的合成，促进个体生长发育。
三、 胰岛素及胰高血糖素
1、 结构  
P128图3-38 
①β-细胞  胰岛素  A链21 a.a残基  B链30 a.a残基
②α-细胞  胰高血糖素  29 a.a残基
2、 功能
①胰岛素：提高组织摄取葡萄糖的能力，抑制肝糖元分解，促进肝糖元及肌糖元合成，因此可降低血糖。
缺乏：血糖升高，尿中有糖，糖尿病。
过量：血糖过低，能量供应不足，影响大脑机能。
②胰高血糖素：增高血糖含量，促进肝糖元分解。
3、 作用方式：
（1）、 胰岛素：受体—酪氨酸蛋白激酶途径
P442  图8-14       P443  图8-15

胰岛素的受体是跨膜的酪氨酸激酶，由α 2β 2组成，α 链处在细胞膜的外侧，β 链穿过细胞膜。
胰岛素结合到受体的膜外部分上时是如何诱导处受体的膜内部分的酪氨酸激酶的活性的？活化的受体对靶细胞中的哪些蛋白质进行磷酸化？磷酸化的靶蛋白如何地具有多重的促进生长效应和多冲的代谢效应？都不清楚
（2）、 胰高血糖素：cAMP途径
与肾上腺素类似，通过cAMP途径，提高肝糖元磷酸化酶活性，促进肝糖原分解（并不
促使肌糖原分解）。

第八章   糖代谢
                               自养生物
                   分解代谢
    糖代谢包括                 异养生物
                               自养生物
                   合成代谢
                               异养生物
                               能量转换（能源）
糖代谢的生物学功能
                               物质转换（碳源）
可转化成多种中间产物，这些中间产物可进一步转化成氨基酸、脂肪酸、核苷酸。
糖的磷酸衍生物可以构成多种重要的生物活性物质：NAD、FAD、DNA、RNA、ATP。
分解代谢：酵解（共同途径）、三羧酸循环（最后氧化途径）、磷酸戊糖途径、糖醛酸途径等。
合成代谢：糖异生、糖原合成、结构多糖合成以及光合作用。
分解代谢和合成代谢，受神经、激素、别构物调节控制。
第一节   糖酵解  glycolysis
一、 酵解与发酵
1、 酵解 glycolysis  （在细胞质中进行）
酵解酶系统将Glc降解成丙酮酸，并生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中Glc分解产生能量的共同代谢途径。
在好氧有机体中，丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和H2O，产生的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水，所以酵解是三羧酸循环和氧化磷酸化的前奏。
若供氧不足，NADH把丙酮酸还原成乳酸（乳酸发酵）。
2、 发酵fermentation
厌氧有机体（酵母和其它微生物）把酵解产生的NADH上的氢，传递给丙酮酸，生成乳酸，则称乳酸发酵。
若NAPH中的氢传递给丙酮酸脱羧生成的乙醛，生成乙醇，此过程是酒精发酵。
有些动物细胞即使在有O2时，也会产生乳酸，如成熟的红细胞（不含线粒体）、视网膜。


二、 糖酵解过程（EMP）
Embden-Meyerhof Pathway ，1940
在细胞质中进行
1、 反应步骤
P79  图 13-1 酵解途径，三个不可逆步骤是调节位点。
（1）、 葡萄糖磷酸化形成G-6-P
反应式

此反应基本不可逆，调节位点。△G0= - 4.0Kcal/mol使Glc活化，并以G-6-P形式将Glc限制在细胞内。
催化此反应的激酶有，已糖激酶和葡萄糖激酶。
激酶：催化ATP分子的磷酸基（r-磷酰基）转移到底物上的酶称激酶，一般需要Mg2+或Mn2+作为辅因子，底物诱导的裂缝关闭现象似乎是激酶的共同特征。
P 80 图13-2己糖激酶与底物结合时的构象变化

已糖激酶：专一性不强，可催化Glc、Fru、Man（甘露糖）磷酸化。己糖激酶是酵解途径中第一个调节酶，被产物G-6-P强烈地别构抑制。
葡萄糖激酶：对Glc有专一活性，存在于肝脏中，不被G-6-P抑制。Glc激酶是一个诱导酶，由胰岛素促使合成，
肌肉细胞中已糖激酶对Glc的Km为0.1mmol/L，而肝中Glc激酶对Glc的Km为10mmol/L，因此，平时细胞内Glc浓度为5mmol/L时，已糖激酶催化的酶促反应已经达最大速度，而肝中Glc激酶并不活跃。进食后，肝中Glc浓度增高，此时Glc激酶将Glc转化成G-6-P，进一步转化成糖元，贮存于肝细胞中。

（2）、 G-6-P异构化为F-6-P
反应式：
由于此反应的标准自由能变化很小，反应可逆，反应方向由底物与产物的含量水平控制。
此反应由磷酸Glc异构酶催化，将葡萄糖的羰基C由C1移至C2 ，为C1位磷酸化作准备，同时保证C2上有羰基存在，这对分子的β断裂，形成三碳物是必需的。
（3）、 F-6-P磷酸化，生成F-1.6-P
反应式：

此反应在体内不可逆，调节位点，由磷酸果糖激酶催化。
磷酸果糖激酶既是酵解途径的限速酶，又是酵解途径的第二个调节酶
（4）、 F-1.6-P裂解成3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮（DHAP）
反应式：

该反应在热力学上不利，但是，由于具有非常大的△G0负值的F-1.6-2P的形成及后续甘油醛-3-磷酸氧化的放能性质，促使反应正向进行。同时在生理环境中，3-磷酸甘油醛不断转化成丙酮酸，驱动反应向右进行。
该反应由醛缩酶催化，反应机理 
     P 83

（5）、 磷酸二羟丙酮（DHAP）异构化成3-磷酸甘油醛
反应式：（注意碳原子编号的变化）

由磷酸丙糖异构酶催化。
已糖转化成3-磷酸甘油醛后，C原子编号变化：F-1.6-P的C1-P、C6-P都变成了3-磷酸甘油醛的C3-P

图解：
（6）、 3-磷酸甘油醛氧化成1.3—二磷酸甘油酸
反应式：

由磷酸甘油醛脱氢酶催化。
此反应既是氧化反应，又是磷酸化反应，氧化反应的能量驱动磷酸化反应的进行。
反应机理：
   P84    图 13-4  3-磷酸甘油醛脱氢酶的催化机理

碘乙酸可与酶的-SH结合，抑制此酶活性，砷酸能与磷酸底物竞争，使氧化作用与磷酸化作用解偶连（生成3-磷酸甘油酸）
（7）、 1．3—二磷酸甘油酸转化成3—磷酸甘油酸和ATP
反应式：

由磷酸甘油酸激酶催化。

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