在所观察的细胞系及多种情况下，凋亡的发生都伴有Cyt c从线粒体释放，继而伴有Caspases激活，而活化的Caspases降解底物后，其蛋白降解产物又引起线粒体通透性改变，并最终导致凋亡发生[8]。Yang等[9]与Kluck等[10]发现Bcl-2可以通过抑制线粒体释放Cyt c来抑制凋亡，继而Rosse等[11]和Zhivotovsky等[12]用两种不同的方法证明了即使Cyt c已经释放入胞浆，Bcl-2仍能延迟细胞死亡，这是由于Bcl-2抑制了活化的Caspases对线粒体释放的上游和下游都有Bcl-2调节凋亡的作用点。
AIF作为一种线粒体来源的效应蛋白酶，在分离在胞核中能诱导凋亡，同时还能激发线粒体通透性改变，诱导线粒体释放Cyt c和Caspase-9，并在体外切割和激活其底物——半胱氨酸蛋白酶CPP32。体外研究发现，Bcl-2过度表达可能阻止AIF从分离的线粒体上释放，但它并能影响AIF的产生，同时也不能影响AIF促凋亡的功能[13]。
1.3.2 吸附/锚定蛋白 在正常情况下Bcl-2通过其C端疏水残基的伸展而锚定在细胞内膜上，作为吸附/锚定蛋白，可把胞液蛋白固定在膜边，或是引导胞液蛋白与别的膜蛋白相互作用。
Bcl-2可与Bcl-2家族的Bcl-2家族的Bcl-X1、Bcl-Xs、Bax、Bcl-2、Bad和Mc1-1形成同源的蛋白二聚体，而特定的蛋白二聚体则可作为在细胞死亡信号通路上的分子开关。例如，Bcl-2可与促凋亡Bax形成二聚体，如果Bax相对量高于Bcl-2，则Bax同二聚体的数量增多，从而促进细胞死亡；而如果Bcl-2相对量高于Bax，则促进形成Bcl-2/Bax异二聚体，并使Bcl-2同二聚体的量增多，从而抑制细胞死亡；而促凋亡分子和Bad和Bcl-Ss则竞争结合细胞死亡抑制分子如Bcl-X1或Bcl-2，由此替换了Bax并促进Bax同二聚体形成，诱导凋亡。
另外，Bcl-2还可与Bcl-2家族外的11种蛋白质结合，包括蛋白激酶Raf-1、蛋白磷酸酶Calcineurin、GTP酶、R-Ras和H-Ras、p53-BP2、朊蛋白Pr-1、Ced-4、BAG-1、Nip-1、Nip-2和Nip-3，并由此实现其抗凋亡作用。
2 Bcl-2不敏感的凋亡途径[14]
Bcl-2抑制凋亡的作用并不是万能的，例如在细胞毒T细胞杀伤作用中，特定的淋巴因子撤离以及某些TNF受体家族介导的凋亡途径中Bcl-2不能抑制凋亡，其原因右能是这些凋亡诱导剂作用于Bcl-2下游或是独立于Bcl-2的其它凋亡路径。最近Scaffidi等[15]发现，Jurkat等细胞（Ⅱ型细胞）中Bcl-2可抑制TNF受体家族中的CD95（Apo-1/Fas）信号通路介导的凋亡，而在SKW6.4等细胞（Ⅰ型细胞）中Bcl-2则不能抑制这种信号通路介导的凋亡。其结果表明，凋亡途径对Bcl-2敏感与否可能与细胞类型有关。进一步研究发现，这种差异取决于线粒体是否参与这种凋亡途径，在Ⅰ型 细胞中线粒体则未参与该凋亡途径。因此，Bcl-2可能只抑制依赖于线粒体的凋亡途径。
更进一步研究发现，来源于牛痘病毒的细胞因子应答修饰体A（crmA）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）类分子，能抑制一些Caspases的功能。而来源于杆状病毒的P35蛋白也能抑制一些Caspases的功能，而且它比CrmA具有更广泛的Caspases抑制特性。在组织培养体系中或转基因鼠的T淋巴细胞中CrmA表达能抑制CD95（Fas/Apo-1）和p55TNF受体Ⅰ诱发的凋亡，但对另一些诸如生长因子撤除，DNA损伤等细胞毒因素引起的凋亡则无能为力，而这些由细胞毒因素引起的凋亡现象则可被Bcl-2及其同系物所抑制，但是Bcl-2又不能抑制由CD95（Fas/Apo-1）和TNF受体介导的凋亡。由细胞毒因素及TNF受体家族介导的凋亡都可有效地被p35所抑制，提示这些通路都依赖于Caspases的激活。上述结果表明，在细胞中不同的凋亡激活途径同时存在，其一是需要对CrmA敏感的Caspases参与但又不能被Bcl-2所抑制；而另一个则是Bcl-2可抑制的凋亡途径，其中Caspases对p35敏感，但对CrmA则不敏感。
3 结语
目前Bcl-2是凋亡分子机制研究的主要靶分子。随着对Bcl-2以及凋亡本身研究的日渐深入，Bcl-2是作用机制和凋亡的分子机制最终被阐明，从而提高对与凋亡有关的疾病的认识和诊治水平。
参考文献
1 Kroemer G, Petit P, Zamzami N, et al. FASEB J, 1995；9:1277-1287
2 Brown R. British Medical Bulletin, 1996；53:466-477
3 Zamzami N, Brenner C, Marzo I, et al. Oncogene, 1998；16:2265-2287
4 Cai JY, Jones DP. J Biol Chem, 1998；273:11401-11404
5 Wei HF, Wei WL, Bredesen DE, et al. J Neurochem, 1998；70:2305-2314
6 Reynolds J, Eastman A. J Biol Chem, 1996；271:27739-27743
7 Reed JC. Nature, 1997；387:773-776
8 Cosulich SC, Savory PJ, Clarke PR. Curr Biol, 1999；9:147-150
9 Yang J, Liu XS, Bhalla K. Science, 1997；175:1132-1136
10 Kluck RM, Ella BW, Green DR, et al. Science, 1997；275:1132-11 36
11 Rosse T, Olivier R, Momey L, et al. Nature, 1998；391:496-499
12 Zhivotovsky B, Orrenius S, Brustugun OT, et al. Nature, 1998；391:499-450
13 Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, et al. Nature, 1999；397:441-446
14 Strasser A, Huang D, David L, et al. Biochimica Biophysica Acta, 1997；1333:F151-F178
15 Scaffidi C, Fulda S, Srinivasan A. EMBO J, 1998；17:1675-1687
