在脂肪细胞分泌的具有生物活性的一类蛋白质因子中脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一,大量存在于血液循环中。在人体内以3-30ug/ml的浓度出现在循环血浆中。
脂联素又被称作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28,最初, 脂联素是在人体皮下脂肪组织、血浆和鼠科动物的脂肪细胞中被发现。人体内的脂联素由244个氨基酸组成,分子量为30KD.由氨基末端的分泌信号序列( aa 1-18) ,一段特异序列(aa19-41),一组由22个氨基酸组成的胶原重复序列(aa 42-107),一段球状序列(aa108-244)组成。其中球状区是脂联素生物活性的关键部位,和TNF-α的结构相似,脂联素与胶原Ⅷ、X和补体C1q高度同源。
脂联素的单聚体和三聚体是其生物活性形式或受体亲和配基, 可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体一型或二型脂联素受体, 进而调节脂肪酸氧化和糖代谢。
2、生物学作用
2.1脂联素影响脂肪和糖类的代谢
脂联素作为一种胰岛素超敏化激素(An Insulin–sensitizing Hormone),可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收,明显加强胰岛素的糖元异生作用,抑制肝脏的糖生成,是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子. 在实验性动脉粥样硬化模型中,血浆脂联素水平与甘油三脂和低密度脂蛋白成负相关关系,与高密度脂蛋白成正相关关系。给予脂联素治疗,明显降低血液甘油三脂和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,减轻动脉粥样硬化病变。
2.2脂联素对血管内皮分泌功能的影响
Ouchi等发现脂联素可以降低单核细胞的粘附作用,单核细胞可以使THP-1细胞在人体大动脉内皮组织排列成行,而这种粘附作用发生在动脉粥样硬化血管壁损伤的早期。脂联素还可以降低多种粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、选择素-E) 在内皮细胞的表达。核转录因子NF-κB是参与由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、选择素-E转录调节的重要因子。
Ouchi 和Kihara 等报道,脂联素可能通过抑制NF-κB的信号通路调节内皮细胞的功能。NF-κB诱导激酶(NIK)使IKB激酶(IKK)复合物磷酸化,激活NF-κB。TNF受体结合因子2是NIK和TNF-α信号通路连接蛋白,是TNF-α 诱导NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉点,NIK不参与JNK和p38激酶的激活。据报道,cAMP-PKA信号通路通过稳定IKB-α削弱NF-κB的活性,虽然其精确的机制还未澄清。脂联素特异性地抑制TNF-α诱导ΙκB-α-NF-κB通路的激活,不影响JNK、p38或Akt激酶的磷酸化,表明脂联素在NIK和ΙκB-α之间降低了TNF-α诱导NF-κB信号通路的转导。这些结果表明,脂联素不依赖cAMP-PKA对TNF-α诱导的粘附分子表达产生效应。
2.3脂联素对人类动脉平滑肌增殖和迁移的影响
经血小板衍生生长因子(PDGF)或肝磷脂结合表皮生长因子(HB-EGF)诱导的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用,而脂联素的生理浓度对由PDGF-BB诱导的血管平滑肌的增殖和迁移有重要的抑制效应。
2.4脂联素对肿瘤坏死因子（TNF）分泌的影响
脂联素可以抑制TNF的生成与释放,具有一定的抗炎症作用,对酒精性肝损伤有重要的细胞保护作用。
3、脂联素在糖尿病中的作用
Kondo 等经广泛基因组扫描发现2型糖尿病和代谢综合征的易感位点在染色体3q27 ,即是脂联素基因所在位点。他们筛选了一部分患有2型糖尿病的日本病人及其年龄、体重指数相匹配的对照组,对其脂联素基因的突变进行了分析,在脂联素的球状区确认出四个错义突变基因位点(R112C、I164T、R221S和H241P),它们以杂合的形式存在,其中I164T在2型糖尿病病人中突变的频率明显高于对照组(P <0.01)。而且, 发生了I164T 基因突变的病人其脂联素血浆浓度要低于没有发生此种基因突变的病人,所有发生了这种基因突变的病人均表现出代谢综合征的特征,包括高血压、高脂血症、糖尿病、动脉硬化症。通过酶联免疫吸附法研究发现,I164T和R112C突变与低血浆脂联素浓度及2型糖尿病有关。脂联素基因的遗传多态性,导致脂联素生成和分泌减少,至少部分地解释了胰岛素抵抗综合征的病理生理特征。对脂联素的基因进行分析和检测,对发展糖尿病个体特异性的药物有很大帮助,包括为每个个体选择最有效的治疗原则,以及针对其基因信息提供特异性的药物。
为进一步探讨脂联素血症、肥胖症、胰岛素敏感性、胰岛素血症和葡萄糖耐受之间的关系,Weyer等对有肥胖和2型糖尿病倾向的23个高加索人和121个印第安人血浆脂联素浓度、体脂成分、胰岛素敏感性和葡萄糖耐受进行了测量。证实了肥胖和2型糖尿病在不同种族人群中与低血浆脂联素浓度相关,表明低脂联素血症较之肥胖症和葡萄糖耐受与胰岛素抵抗和高胰岛素血症的关系更为密切。
越来越多的证据表明,脂联素及其人工合成体在治疗2型糖尿病和与胰岛素抵抗有关的代谢综合征方面有一定的价值。最近研究报道体内迅速给予切去顶端的脂联素,会降低高脂饮食小鼠的餐后血浆游离脂肪酸,如果缓慢给予这种蛋白,会引起小鼠体重持续降低而不影响其食物吸收。Scherer和他的助手也证实迅速注射重组脂联素,将会完全改善几种糖尿病动物模型体内的高血糖症,包括ob/ob小鼠、非肥胖糖尿病小鼠和经链脲霉素治疗的小鼠。