DNA 甲基化影响到基因的表达,与肿瘤的发生密切相关。甲基化状态的改变是致癌作用的一个关键因素,它包括基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化程度的异常升高,这将导致基因组的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达) 。把癌基因组学与表观遗传学的研究结合起来,是癌症研究的发展趋势。人类的一些癌症常出现整个基因组DNA 的低甲基化,但人们并不清楚这种表观遗传变化是肿瘤产生的诱因还是结果。研究者构建了携带低表达水平Dnmtl 基因的小鼠,对它的研究结果显示,DNA 低甲基化可能通过提高染色体的不稳定性来促进肿瘤的形成。同时指出,通常使用DNA 甲基转移酶抑制剂来治疗人和小鼠的癌症,其疗效可能是由于这些抑制剂恢复了肿瘤抑制基因的活性。但是这种导致DNA 低甲基化的治疗方式,可能在防止一些癌症发生的同时,也会造成基因组的不稳定并增加其他组织罹患癌症的风险。这些都是需要继续深入研究的问题。

  3 　组蛋白密码

  染色体的多级折叠过程中,需要DNA 同组蛋白(H3、H4、H2A、H2B 和H1) 结合在一起。研究中,人们发现组蛋白在进化中是保守的,但它们并不是通常认为的静态结构。组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变,从而提供一种识别的标志,为其它蛋白与DNA 的结合产生协同或拮抗效应,它是一种动态转录调控成分,称为组蛋白密码(histone code) 。这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP 核糖基化、羰基化等等,它们都是组蛋白密码的基本元素。与DNA 密码不同的是,组蛋白密码和它的解码机制在动物、植物和真菌类中是不同的。我们从植物细胞保留有发育成整个植株的全能性和去分化的特性中,就可以看出它们在建立和保持表观遗传信息方面与动物是不同的。在组蛋白的修饰中,乙酰化、甲基化研究最多。乙酰化修饰大多在组蛋白H3 的Lys9 、14 、18 、23 和H4 的Lys5 、8、12 、16 等位点。对这两种修饰结果的研究显示,它们既能激活基因也能使基因沉默。甲基化修饰主要在组蛋白H3 和H4 的赖氨酸和精氨酸两类残基上。研究也显示,在进化过程中组蛋白甲基化和DNA 甲基化两者在机能上被联系在一起。

  4 　基因组印记

  人们在研究中发现,来自双亲的某些等位基因,在子代的表达不同,有些只有父源的基因有转录活性,而母源的同一基因则始终处于沉默状态,另一些基因的情况则相反。这是由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰,导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在基因组中的这类现象就是基因组印记(genomic imprinting) 。研究者在植物、昆虫和哺乳动物中都发现了基因组印记现象。

  印记基因在发育过程中扮演重要的角色,它们一般在染色体上成簇分布。在小鼠和人体中已知有八十多种印记基因。等位基因的抑制(allelic repression) 被印记控制区(imprinting control regions , ICRs) 所调控,该区域在双亲中的一个等位基因是甲基化的。ICR 在不同区域中对印记的调控存在差异。在一些区域中,未甲基化的ICR 组成一个绝缘子阻止启动子和增强子间的相互作用;在其它区域中,可能有非编RNA(non - codingRNAs) 的参与,这种沉默机制与X染色体失活相似。在配子形成时期,非组蛋白和附近的序列单元可以影响到差异甲基化的建立。在基因印记维持的研究中,人们注意到表观印记的反常可能在人体中导致复杂的疾病;胚胎培养、体细胞核移植和体外繁殖过程都会影响到印记;一些环境因素,比如食物中的叶酸也会破坏印记。但人们对于这些过程的机理知之甚少。

  基因组印记的研究促使人们去重新思考遗传学的“中心法则”。人们知道环境可以影响到由遗传因素所决定的表型,“中心法则”向人们阐述了遗传因素的作用原理,但无法说明环境因素作用于基因表达过程的分子机制。基因组印记给了研究者合理的解释:环境变化可以促成基因表观修饰,表观修饰也可能引起基因突变,这种变化可以发生在生殖细胞中,并传递给下一代。这样就很好地解释了环境因素对于遗传的影响过程。我们对“获得性”性状和“返祖”现象可以这样去认识:这些现象可能是因为一组基因,它们的活性已经被表观修饰所抑制了,后来由于一些因素的作用造成它们表观修饰的变化而恢复了活性。

  5 　表观基因组学和人类表观基因组计划

  表观遗传学使人们认识到,同基因组的序列一样,基因组的修饰也包含有遗传信息。研究基因组水平上表观遗传修饰的科学称为表观基因组学(epigenomics) 。1999 年在欧洲成立了一个研究表观基因组的机构,即人类表观基因组协会( Human Epigenome Consortium , HEC , http :/ / www. epigenome. org) 。该协会在2003 年10月正式宣布开始实施人类表观基因组计划( HumanEpigenome Proiect ,HEP) 。人类表观基因组计划是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ,MVP) 图谱。MVP也就是指在不同组织类型或疾病状态下,基因组序列中甲基化胞嘧啶的分布和发生概率。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识,为探寻与人类发育和疾病相关的表观遗传变异提供蓝图。

  从表观遗传现象的认识到对表观遗传学的深入研究和现在开始不久的人类表观基因组计划,一套体系完整的表观遗传学学科蓝图已经展现在世人的面前。这些研究成果正激励着人们去探索这片有着巨大潜力的前沿领域。

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