线粒体在细胞凋亡过程中最重要的一点在于它可释放能够激活Caspases的蛋白。在无细胞的体系中，自发的、可以由Bcl-2抑制的染色质聚集和DNA片段化依赖于线粒体的存在，进而发现实际上是依赖于Cyto-c从线粒体中的释放。从线粒体释放的Cyto-c与Apaf-1、Procaspase 9结合在一起形成"凋亡体"（Apoptosome），其结果是Caspase 9的激活。除Cyto- c之外，线粒体还可释放其它介导细胞凋亡的分子：Procaspase 3和AIF（Apoptosis-inducing factor）。AIF在体外可作用于Procaspase 3，并且其本身可能就是一个Caspase。
线粒体发生上述改变的机制在于线粒体膜上一种叫PT通道（Permeability transiton pore，又叫Megachennal）的形成。促凋亡信号会使Caspases激活（某些Caspase的底物就是位于线粒体膜上的蛋白）、胞浆Ca++水平升高、产生Ceramide，诸如此类的改变会直接或间接地引发PT通道。PT通道是由线粒体一些内膜外膜蛋白组成的，定位于内外膜接触点,并可以无选择性地允许≤1.5kD分子通过。这个通道的开放会由于线粒体基质内的高渗透压，使线粒体内外H+梯度消失，呼吸链脱偶连，能量产生中断；还会由于水和溶质的进入使基质肿胀并导致外膜破裂，释放出包括Cyto-c在内的各种活性蛋白。
线粒体在细胞凋亡中的重要性还在于它与Bcl-2基因家族之间的关系。实际上，很多Bcl-2家族的蛋白如BCL-2、BAX、BCL-XL等都定位于线粒体膜上。而且实验证实，BCL-2家族蛋白可以影响PT通道开放及其Cyto-c、AIF的释放，还可以改变线粒体外膜的通透性。如BAX一方面可以直接促使线粒体膜内的大小约为12kD的Cyto-c在外膜未被破坏的情况下通过某种通道释放至胞浆；另一方面，又可以激发PT通道的开放。而BCL-2蛋白则起抑制作用。
线粒体及Cyto-c在细胞凋亡中的中心地位虽然在不同信号诱导的细胞凋亡中不一定具有普遍意义，但线粒体作为细胞内死亡信号的感受者和放大者在细胞凋亡中的重要性是勿庸置疑的。
4. 重要的凋亡调控基因
Bcl-2 基因家族：新发现的成员使Bcl-2基因家族越来越庞大，包括抑制细胞凋亡的Bcl-2、Bcl-xL、A1/Bf1-1、Bcl-w、Nr13、Mcl-1; 促进细胞凋亡的Bax、Bik、Bak、Bad、Bid、Hrk、Bcl-xS等。而更引人注目的Bcl-2家族蛋白作用的生化机制中与Caspases和线粒体之间的密切关系。
在细胞凋亡信号转导中，不可能是简单的一连串事件的组合，参与其中调控的其它基因还有很多，如Ceramide、NF-κB等。
5. 展望
尽管在过去数年中对凋亡机制的研究进展非常迅速，但仍有很多问题需要更进一步的了解。这主要包括以下几点：凋亡精确的生化机制及其不同的信号转导途径的调控；新的凋亡调控相关基因的发现；相关疾病如肿瘤中凋亡分子机制的异常；这些机制在疾病治疗中的意义等等。因此，要想搞清凋亡的复杂而精致的调控网络看来尚需时日。
作者：张晓晖 黄高昇 王文亮 (第四军医大学病理学教研室 710032)
