Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻（notches，图8-36）。在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号途径，防止其它细胞发生同样的分化，这种现象叫作侧向抑制（lateral inhibition）。Notch突变的半合子[9]或纯合子在胚胎期死亡，其胚胎中神经组织取代了上皮组织从而使神经组织异常丰富。
Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。可概括为（图8-37）：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。
图8-36 Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻
Notch：为分子量约300KD的蛋白质，果蝇只有1个Notch基因，人类4个（Notch1-4）。Notch的胞外区是结合配体的区域，具有不同数量的EGF样重复序列（EGF-R）和3个LNR（Lin/Notch repeats）。胞内区由RAM（RBP-J kappa associated molecular）结构域、6个锚蛋白（cdc10/ankyrin，ANK）重复序列、2个核定位信号[10]（NLS）和PEST结构域。RAM结构域是与CSL结合的区域，PEST结构域与Notch的降解有关。Notch蛋白要经过三次切割，第一次在高尔基体内被furin切割为2个片断，转运到细胞膜形成异二聚体。当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，先是被肿瘤坏死因子-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE）切割，然后被γ-促分泌酶（γ-secretase）切割，后者需要早老蛋白（presenilin，PS）参与。酶切以后释放Notch胞内区ICN，进入细胞核发挥生物学作用。
