Wnt是一类分泌型糖蛋白,通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中,肿瘤病毒整合在Wnt之后而导致乳腺癌,命名为Int1,它与果蝇的无翅基因(Wingless,wg)有高度同源性。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白(β-catenin)积累。β-catenin(在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo)是一种多功能的蛋白质,在细胞连接处它与钙粘素相互作用,参与形成粘合带,而游离的β-catenin可进入细胞核,调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用,其异常表达或激活能引起肿瘤。
Wnt的受体是卷曲蛋白(frizzled,Frz),为7次跨膜蛋白,结构类似于G蛋白偶联型受体,Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域(cysteine rich domain,CRD),能与Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白(Dishevelled,Dsh或Dvl),Dsh能切断β-catenin的降解途径,从而使β-catenin在细胞质中积累,并进入细胞核,与T细胞因子(T cell factor / lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)相互作用,调节靶基因的表达,TCF/ LEF是一类具有双向调节功能的转录因子,它与Groucho结合抑制基因转录,而与结合β-catenin则促进基因转录。Wnt还需要另外一个受体(co-receptor),即LRP5/6,属于低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDL-receptor-related protein,LRP),但至今还不清楚它如何与Frz一起活化Dsh。
图8-34 Wnt信号途径 引自Johan H. van ES 2003
