三 构成信号转导系统的要素
构成信号转导系统的各种要素必须具有识别进入信号、对信号作出响应并发挥其生物学功能的作用,它们的任务象接力赛的传棒手更要多得多,即不仅仅是将棒接过来,传下去就完事,还需要具有识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散、调节信号的全套功能。这些功能不是仅靠个别蛋白质就能够完成的,需要有一个体系,由一些蛋白质协同地进行操作。这个细胞内的信号转导系统应当包含信号转导最必需的关键组分,它们有:(1)接受细胞外刺激并将它们转换成细胞内信号的成分;(2)有序地激活一个或者有限几个"唱主调"的信号转导通路,以译释细胞内的信号;(3)使细胞能够对信号产生响应,并作出功能上或发育上的决定(如基因转录,DNA复制和能量代谢等)的有效方法;(4)将细胞一生所作出的所有决定加以联网的方法,这样,细胞才能对在任何特定时刻作用于它的、种类繁多的信号作出协同响应。下面简要叙述其中最重要的某些要素。
(一) 受体
受体无疑是这个系统中最重要的一员,细胞是通过它表面的相应受体接受来自其外界环境的细胞因子和生长因子信号的。正是它,首先识别和接受外来信号,启动了整个信号转导过程。
1 膜受体
这类受体存在于细胞膜上,通常由与配体相互作用的细胞外域、将受体固定在细胞膜上的跨膜域和起传递信号作用的细胞内域三部分构成。这些受体通常是跨膜的蛋白质。其主要种类有4种。(1) 本身具有酪氨酸激酶活性的受体酪氨酸激酶(RTK)家族,在与配体结合后会发生寡聚作用,并据以调节激酶活性的受体。属于这一类的有多肽型的生长因子受体。(2) 本身没有酪氨酸激酶活性,但是通常与某些细胞内的酪氨酸激酶结合在一起,或者在与配体结合后能够罗致细胞内的酪氨酸激酶,从而启动细胞内信号转导的受体。它们主要是细胞因子的受体。与配体相互作用后也会发生二聚作用。(3) 能够激活G蛋白(一种与鸟苷三磷酸结合的膜蛋白质),能够在细胞内产生第二信使并据以改变其他酶活性的受体。已经知道的第二信使有cAMP,Ca++,IP3(肌醇1,4,5-三磷酸),DAG(二酯酰甘油)等。改变第二信使的含量的化学信号可以分为促进cAMP生成,抑制cAMP生成和与Ca++,IP3,DG有关的三类。G蛋白介导的信号转导反应是一种慢速的过程,经历时间长,但是敏感性高,灵活性大,花样更多;(4) 由几个具有2,4或5个跨膜域的亚基集合而成的,形成离子通道的受体。它们与信号结合后就可以对离子的流入或流出细胞进行调节。离子通道型受体介导的信号转导反应是一种快速的反应,配体与受体结合,就打开了通道,如同闸门被打开一样,离子就通过细胞膜而流动
2 细胞内受体
与上述几种膜受体不同,甾体激素等的受体是细胞内受体,它或者在细胞质中,或者在细胞核中。如上所述,甾体类物质是脂溶性的,它们能够通过细胞膜,直接进入细胞内;也可以借助于某些载体蛋白,进入细胞内。在细胞内,它们与相关受体结合,并直接作用于靶分子。
(二) 蛋白质激酶
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶,其作用是将 ATP 的 g 磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。依据这些氨基酸残基的特异性,将这些激酶分为4类。其中主要的两类是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶(STK),和蛋白质酪氨酸激酶(PTK)。
1 蛋白质酪氨酸激酶
蛋白质酪氨酸激酶亚组是蛋白质激酶家族中一个最重要的蛋白质家族,它们至少有10个结构变种。把它们归为一个亚组依据的是它们的激酶结构域的特异性,而正是这些结构域使它们能够识别专一底物中的酪氨酸残基。这个功能域强大的生理催化活性可以满足范围很广的生理要求,包括转导细胞外的生长和分化刺激,和细胞对胞内氧化还原势的响应等等功能。这个家族的成员都由传递感觉的、起调节作用的和起效应作用的三种结构域组成。这类激酶又可以分为两种:受体型酪氨酸激酶或RTK和非受体型的蛋白质酪氨酸激酶。
SH2域是酪氨酸激酶的特殊的功能域。SH2指与SRC同源的2域,是无催化功能的蛋白质组件,其大小约100个氨基酸残基。SH2域的功能是专一地结合含有磷酸酪氨酸残基的模体。因此,SH2域与存在于各种各样的细胞内信号转导蛋白上的磷酸酪氨酸残基结合。这种结合有很高的亲和力,还有很大程度的序列专一性,即总是结合在紧挨着蛋白质的N-末端和紧挨着C-末端的磷酸酪氨酸。这种专一性来自于SH2域对磷酸酪氨酸残基周围的氨基酸的识别,尤其是磷酸酪氨酸残基C-端的4个氨基酸内的氨基酸残基对底物的专一性特别重要。还需要指出的是,含有SH2域的不同的分子可以结合在同一个受体的不同位点上;而同一个含SH2域的分子可以因为响应各种不同的生长因子或者细胞因子而被激活。
2 丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶
除了蛋白质酪氨酸激酶外,在信号转导中起着重要作用的是丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶。它也有许多种类。最常见的如Raf-1,是已知的许多激活MAPKK的细胞激酶之一,在细胞对刺激产生增殖响应的ras信号转导通路中起着关键作用。
