但是，基因突变理论在解释肿瘤的成因时，的确存在着若干难以回避的矛盾。
肿瘤细胞的基因组表现出极度的不稳定性，随时间和空间的变化而持续地变化[2, 3]。虽然某些基因改变有一定的代表性，如白血病和淋巴瘤中相对特异的染色体异位、K-ras和P53基因的突变等，但同一器官的肿瘤在不同的群体乃至同一群体不同个体中，表现为不同的基因突变谱；同一肿瘤组织内不同的癌细胞，也呈现不同的细胞遗传学和分子遗传学表型[3]。尽管可以把这种不稳定性归因于监控机制的失常，并引入致突基因（mutator）的概念如突变的P53基因[4]，但实体瘤中大多数致突基因实际上存在于肿瘤发生的进展期或晚期阶段。
动物实验表明，畸胎癌细胞向早期动物胚胎移植可以产生发育正常的嵌合型小鼠，说明癌细胞可以参与正常个体的发育。同样，肿瘤细胞向正常成年动物体内移植可以不产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预也可导致肿瘤细胞恶性表型的逆转，而且体内外实验均已表明，通过化学干预可以诱导恶性细胞向正常细胞分化。相反，基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤，正常上皮细胞向不正常微环境的移植或改造细胞的微环境，也可导致肿瘤的产生，这些恶性肿瘤可以没有任何的基因改变。而且，恶性细胞几乎所有的“恶性”特点并非肿瘤细胞所特有，正常细胞在个体发育的特定阶段乃至成年后也具备这些特点，它们无需基因突变来解释。
另外，许多有明确致癌作用的理化因素都不是通过作用于基因而发挥作用的，细胞的间质成分是它们作用的靶点。这也难以用基因突变理论来解释。
医学发展的历史表明，对疾病的解释可以通过不同的层次来达到，包括群体、个体、器官、组织、细胞、亚细胞和分子水平。比如感染性疾病可以从器官和组织水平得到解释，线粒体肌病需要在亚细胞水平，而镰刀型贫血却需深入到分子水平。肿瘤的产生实际上是在组织和细胞水平发生了异常，肿瘤的本质是组织结构异常性疾病，基因的变化可能只是一种伴随状况。
从胚胎发育可知，正常组织的发生是一个非常有序的过程。组织内细胞需要增殖到多大程度、向什么方向分化，均取决于细胞与其周围环境不断的信息交流。每一个分化或部分分化的细胞，都通过产生某种信使来诱导或抑制其他细胞的增殖程度与分化方向，同时自身又受到其他细胞或间质结构的影响。也就是说，在“组织形态发生场”（tissue morphogenetic field）里，细胞通过不断的信息交流，逐渐获得其分化状态的形态与功能，以形成和维持完整的组织结构。组织的分化尽管表现为基因的有序表达与关闭，但基因的有序表达与关闭并非自发产生，而是通过细胞与细胞、细胞与环境的信息交流促成。
对于成熟的个体，由于成熟体细胞不间断地衰老和死亡，加之意外的疾病和伤害，都需要组织细胞经常地再生与修复。机体的整体因素和局部因素在维持细胞再生与组织修复中都具有重要的作用。此时，“组织结构场”（tissue organization field）的完整性，仍有赖于细胞与外界微环境间不断的信息交流而实现。如果非生理性的组织损害与细胞丢失反复发生，比如各种慢性炎症，组织持续性损伤与再生的结局往往伴有组织结构的破坏，并产生异常的组织结构如肝硬化、腺上皮萎缩或增生、化生等，因而人们所见的大多数肿瘤都伴有慢性的组织损伤和组织改造。
组织结构的改变为组织内细胞的增殖分化提供了不利的微环境。在异常微环境中，再生的细胞其增殖水平与分化方向仍然要接受外界信息的指令。由于微环境结构的破坏，诱导细胞成熟分化的信号分子可能不再产生，或者产生的量减少，或者信号分子不能到达靶细胞；或因致癌因素的存在干扰了信号传导的关键步骤，从配体灭活、受体封闭到对细胞内信号通路的干扰，此时由于增殖的细胞不能分化成熟，机体有功能的细胞数量减少，这一矛盾的存在使得机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态。此时，恶性增殖便不可避免。
