世纪之交，在美国的硅谷孕育了对21世纪产生重大影响的革命性技术——生物芯片(biochip)技术，它于1998年被美国《Science》杂志评为世界十大科技进展之一，是融微电子学、生物学、物理学、化学、计算机科学为一体的高度交叉的新技术。生物芯片技术既具有重大的基础研究价值，又具有明显的产业化前景，可广泛应用于生物医学、农学和环境科学等领域。世界著名的商业杂志《FortMne》1997年3月撰文对生物芯片技术作了如下阐述：“计算机微处理器重塑了我们的经济，为人类带来了巨大的财富，并改变了我们的生活方式。然而，生物芯片给人类带来的影响可能会更大，它可能从根本上改变医学行为和我们的生活质量，从而改变整个世界的面貌。”

一、生物芯片技术前景看好
据不完全资料统计，到2001年，全世界生物芯片的市场已达170亿美元，用生物芯片进行药理遗传学和药理基因组学研究所涉及的世界药物市场每年约1800亿美元。在最近的5年之内，应用生物芯片的市场销售将达到200亿美元左右。到2005年，仅美国用于基因组研究的芯片销售额就有可能达到50亿美元，2010年可能上升至400亿美元。这里所指的生物芯片还不包括用于疾病预防、诊治及其它领域中的基因芯片，这部分预计比基因组研究用量还要大上百倍。因此，生物芯片及相关产品产业将取代微电子芯片产业，成为本世纪核心产业之一。
与传统的研究方法相比，生物芯片技术具有以下优点：
1. 信息的获取量大、效率高：目前生物芯片的制作方法有接触点加法、分子印章DNA合成法、喷墨法和原位合成法等，能够实现在很小的面积内集成大量的分子，形成高密度的探针微阵列。这样制作而成的芯片就能并行分析成千上万组杂交反应，实现快速、高效的信息处理；
2.生产成本低：由于采用了平面微细加工技术，可实现芯片的大批量生产；集成度提高，降低了单个芯片的成本；
3.所需样本和试剂少：因为整个反应体系缩小，相应样品及化学试剂的用量减少，且作用时间短；
4.容易实现自动化分析：生物芯片发展的最终目标是将生命科学研究中样品的制备、生物化学反应、检测和分析的全过程，通过采用微细加工技术，集成在一个芯片上进行，构成所谓的微型全分析系统，或称之为在芯片上的实验室，实现了分析过程的全自动化。

二、 生物芯片技术及其应用
生物芯片技术在DNA芯片、蛋白芯片及芯片实验室三大领域有所突破，并得到广泛应用：
1.DNA芯片技术
DNA芯片(DNA Chip，又叫Gene Chip)技术是90年代中后期发展起来的一种崭新技术，它是将生命科学和医学研究中所涉及的许多不连续分析过程(如样品制备、化学反应和分析检测等)，通过采用微电子、微机械、化学、物理技术、计算机技术和生物操纵等工艺手段，集成到DNA芯片中，使样品的检测和分析过程连续化、集成化和微型化。DNA芯片中又要数基因表达谱芯片的应用最为广泛，技术也最成熟。这种芯片可以检测整个基因组范围的众多基因在mRNA表达水平的变化，但对芯片点阵的密度要求较高。目前能见到的芯片产品的基因数量从几千到几万不等，与芯片点密度相对应的是点样用的microplate型号从384ZL板到864、1536、2400、3456、6500、9600、20000孔板不等，样品的体积也从125μL到50nL依次递减。
DNA芯片技术的应用：
（1）DNA序列测定：采用DKA芯片技术可使人类基因组成分析过程大大简化。与传统基因序列测定技术相比，DNA芯片破译基因组和检测基因突变的速度要快几千倍，可极大加快这一宏伟计划的实施过程。
（2）基因点突变检测和多态性的分析：以往对于基因突变和多态性的研究多采用自动测定，异源双链分析，蛋白截短检测等方法，过程复杂，分辨率低。应用DNA芯片可克服这些缺点，并获得更高的分辨率。
（3）基因表达分析和新基因发现：由于DNA芯片技术可直接检测mRNA的种类及丰富度，所以它在发现新基因及分析各个基因在不同时空表达方面是一项十分有用的技术。
（4）基因诊断与基因药物的开发：利用DNA芯片弄清疾病与基因的相关性，保证了诊断的高效、廉价、快速和简便。此外，在药物开发领域，DNA芯片对药物靶标的发现、多靶位同步超高量药物筛选，药物作用的分子机理、中医药理论现代化、药物活性及毒性评价等方面有其他方法无可比拟的优越性。妇女在妊娠早期用DNA芯片做基因诊断，可以避免许多遗传疾病的发生。若对与环境污染相关的200多个基因进行全面监测，将对生态环境控制及人类健康有重要意。DNA芯片还可用于灾难事故后尸体身份鉴定以及父母和子女之间的血缘关系的检验。
（5）蛋白组学方面的应用:DNA芯片的应用有助于提高阐明细胞中蛋白之间的相互作用以及鉴定配体结合蛋白的速度。
根据国际权威调查机构预测，DNA芯片的市场需求在几年内将达数十亿乃至数百亿美元，世界基因芯片产业将以每年增长30％的速度发展。2005年全球基因芯片总营业额将从1998年的180亿美元增长到400亿美元，诊断的疾病种类可望从目前的100多种扩大到5000种，它的发展将带来医疗技术革命，并为互联网上远程医疗打开新的天地，其产业无疑将成为21世纪的朝阳产业。
美国政府于1998年正式启动基因芯片计划，国立卫生研究院(NIH)、能源部、商业部、司法部、国防部、中央情报局等均参与了此项目。同时斯坦福大学、麻省理工学院及部分国立实验室也参与了该项目的研究和开发，如Argonne和Oakridge。英国剑桥大学、欧亚公司也正在从事该领域的研究。世界大型制药公司尤其对基因芯片技术用于基因多态性、疾病相关性、基因药物开发与合成以及天然药物筛选等领域感兴趣，都已建立了或正在建立自己的芯片设备和技术开发部门。
美国Affymetrix公司是世界上最有影响的基因芯片开发制造商，该公司每年的研究经费在千万元以上，历时七八年之久，已拥有多项专利。1998年Affymetrix公司生产出带有13．5万个基因探针的芯片，使人类DNA解码速度提高了25倍。公司从事DNA芯片技术基础和临床应用研究的主要机构已生产出用于HIVPRT、P53和细胞色素P450基因诊断的DNA芯片，以及用于人类，酵母和小鼠的某些基因表达分析的DNA芯片。目前，该公司正在努力提高其芯片探针阵列的“密集度”，它的原型芯片能容纳6．5万个探针，最近又推出了有40万个探针的芯片，且正在研究能生产出有100万个探针的DNA芯片和能够同时监测5万个人体基因的芯片。加利福尼亚州森尼维尔的Hyseq公司声称拥有最快的基因分析器，帕洛阿尔托的Syntenl公司正在利用基因芯片研究前列腺癌等疾病。Incyte制药公司与Affymetrix公司合作生产针对各种疾病的基因分析芯片供药品研究使用。但由于芯片价格昂贵，其实际应用受到限制。目前，购买—整套制造cDNA芯片的设备和技术需要25-40万美元。
美国的Illumina和Nanogen等公司也在试图开发低成本的DNA芯片生产方法。Illumina公司利用光纤束生产可容纳5万个不同DNA探针的芯片。Nanogen公司的微电子芯片也即将完成，此技术是利用电将DNA分子附着在芯片表面。这一成果将使芯片的生产过程更简单、更经济，生产规模也更大。
日本佳能公司在东京慈惠医科大学配合下，利用其先进的喷墨打印机技术，开发出成本不足光刻蚀法l／2的低成本DNA芯片制造技术。该公司独创的“气泡喷墨”技术仅需非常少量的墨水就可将图像和文字打印在纸上。将溶有DNA的溶液代替墨水，用24pl就可在基片上制作出直径近百微米的DNA探针。采用该公司员先进的打印技术，可将DNA探针的直径减少20μm，使DNA探针的密度达到2万个／cm2。
北美和欧洲许多国家的政府和私人机构也开始调整研究和开发战略来推动DNA芯片研究的进程。
DNA芯片技术的应用前景是乐观的，但目前在技术上还存在一些问题，如：怎样才能加工出能够满足生物并行分析的芯片？如何进行微流体的控制？如何有效的提高生物信息单元的密度？如何提高信号的检测灵敏度？DNA芯片上原位合成探针难免有错误核苷酸渗入及混入杂质，等等。这些问题将随着技术的不断进步而得到解决，DNA芯片一定会向计算机芯片那样不断升级换代，在医药及生物科学领域发挥越来越大的作用。
2.蛋白质芯片技术
蛋白质芯片（Protein Chip，PC）又称蛋白质微阵列(Protein microarray)，该技术继基因芯片之后，被称为横扫生物科学和医学界的一次“迷你”革命。蛋白质芯片分为两种：一种是细胞中的每一种蛋白质占据芯片上一个确定的点，称之为蛋白质功能芯片。另一种是蛋白质检测芯片，研究者无需点布天然蛋白本身，即可将能够识别复杂生物溶液(如细胞提取液)中靶多肋的高度特异性配体进行点阵。由于蛋白质芯片集芯片和质谱于一身，具有分析速度快、简便易行、样品用量少和高通量等特点，可直接检测尿液、血液、脑脊液、关节腔滑液、支气管洗脱液、细胞裂解液和各种分泌物等，在应用上具有明显的优势。
蛋白质芯片技术的应用：（1）蛋白质研究：目前是蛋白质相关研究中最具有应用前景的一项技术。利用蛋白质芯片和限制性酸水解技术可对蛋白质的氨基酸序列进行分析。与传统的蛋白质水解技术相比，蛋白质芯片技术可以同时对多个蛋白质的氨基酸序列构成进行分析。另外，利用这种方法还可以得到蛋白质C-末端或N-末端的不同长度氨基酸片段，将这些片段通过质语分析，便可以得到待测蛋白质的氨基酸序列构成；（2）临床应用：蛋白质芯片技术在临床方面有着广泛的应用，尤其是在疾病的诊断和疗效判定方面（即生物学标志物的检测上）具有很大的应用价值和前景。另外，蛋白质芯片具有高通量特点，使得疾病标志物的检测速度大大提高；（3）新药研制：蛋白质芯片具有高通量、并行性的特点，可用于寻找新的药靶（比较正常组织或细胞及病变组织或细胞中大量相关蛋白表达的变化，充分了解细胞信号转导和代谢途径，进而发现一组疾病相关蛋白作为药物筛选靶）、药物筛选、药物毒性（可达250amol或10pg级）和安全性的评价。另外，蛋白质芯片技术不仅可以研究各种化合物与其相关蛋白质的相互作用，还可以在对化合物作用机制不了解的情况下，直接研究疾病的蛋白质表达谱，从而将化合物的作用机制与疾病联系起来，并进一步建立外源化合物与疾病蛋白质表达谱库，为新药开发和各种药理研究提供大量数据。
美国和西方国家已率先开发研制出厂蛋白质芯片这一高新技术。据Bioinsight公司调查，迄今为止全球至少有12家以上的公司涉足这一领域的发展，且辐射效应之快呈几何级数迅猛递增，估测到2006年蛋白质芯片的销售额将从2000年的4,500万美元一路飚升至5亿美元。
蛋白质芯片-飞行质谱系统已经在有关研究领域中开始使用，在识别特定蛋白质的表达物、进行蛋白质水平的药物筛选、揭示蛋白激酶的作用、测定血清中的小分子物质含量等方面均比现有技术更难确、更迅速。如美国Ciphergen Biosystems公司采用表面增强激光解析离子化-飞行时间质谱技术(SELDI-TOF-MS)，使靶蛋白离子化，以分析蛋白质的分子量和相对含量。该公司通过该项技术，成功地检测到了纳摩尔的淀粉样β蛋白(Aβ)，而且定量地评价了Aβ40与Aβ42的比例，为进一步研究老年性痴呆的发病机理、发展生物标志物及γ-1-42分泌酶的特异抑制剂提供了基础。
蛋白质芯片技术从产生至今已有了很大的发展，但与基因芯片相比较还处在起步阶段，无论在芯片的制备，具体应用过程以及结果的检测方面还有很多的不足。首先是成本问题。蛋白质芯片的制作工艺还相当繁琐、复杂，而且信号的检测也需要专门的仪器设备，如SELDI，大多数一般实验室都承受不起。其次，蛋白质芯片在制作过程中实验条件发生微小的变化便可能引起最后结果的不同，实验条件不易控制，使得实验结果的可重复性相对不足。这些问题不仅为蛋白质芯片技术增加了难度，同时也是蛋白质芯片能否从实验室推向临床应用的关键所在。目前，将对蛋白质芯片开展如下研究：（1）寻找更好的探针固定技术；（2）加速样品的简化和标识研究；（3）研究新的检测仪器和方法；（4）开发高度集成化生产的制备系统等。相信随着人们对蛋白质结构和功能认识的不断深入，以及其他辅助学科和技术的发展和成熟，蛋白质芯片技术会在生命科学领域发挥越来越重要的作用。未来会制作出敏感性和特异性更强的固定的有多种大量活性蛋白的新型蛋白质芯片来。
3.芯片实验室技术
芯片实验室(lab-on-a-chip) 是指把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、生物与化学反应、分离、检测等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米的芯片上，用以完成不同的生物或化学反应过程，并对其产物进行分析的技术，因此也可以称为微完全分析系统(μTAS)。1998年美国纳米基因研究小组利用电子生物芯片在世界上建构了首例微型化生化实验室，即芯片实验室。功能化芯片系统大体包括三个部分：一是芯片；二是信号的检测收集装置；三是包含有实现芯片功能化方法和材料的试剂盒。一个完整的微芯片可以提高分析速度、增加分析效率、减少样本和试剂的消耗、排除人为干扰、防止污染以及完成自动高效的重复实验。而且，分析系统的微型化可以使野外实验室变得很简单。芯片实验室的潜在应用范围包括高效筛选、环境监测、临床监测、空间生物学、现场分析、生物战争试剂检测、高效DNA测序等等。
芯片实验室技术的应用：（1）毛细管电泳分离：最突出的应用是DNA片段分离和DNA测序，在微刻96样品毛细管阵列电泳微芯片中可以实现高效遗传分析；（2）微型反应仓：由于用途差异，各种反应仓也略有不同，如聚合酶链反应(PCR)、酶反应和DNA杂交反应芯片的微型反应仓；（3）分类设备：用于细胞和各种生物大分子的计数和分类，基于芯片实验室技术的分类设备具有便宜低耗、微型化等优点；（4）分析复杂的不同样品：芯片实验室可以完成从样品采集到反应、分析及产物提取的复杂操作。
由于芯片实验室的巨大应用前景，越来越多的公司和研究机构投入芯片实验室的研究中。其中著名的有美国Agilent公司、美国ACLARA公司、加拿大阿尔伯塔大学、美国ABS公司、美国圣地亚国家实验室、美国劳伦斯伯克利国家实验室、美国哈佛大学、美国橡树岭国家实验室(ORNL)、美国Micronics公司、美国国防先进研究项目署（DARPA）、美国Nanogen公司、美国国家标准和技术研究所、美国0rchid生物计算机公司、加拿大Micralyne公司等等。美国橡树岭国家实验室酶学分析芯片的反应仓是微通道交叉处的仓式结构，含有酶、抑制剂、底物和荧光物质的溶液，通过电驱动的方法在反应仓内混合，使用激光诱导的荧光来检测酶的活性。
英国芯片实验室研究协会由英国在芯片实验室技术方面有专门人才的7所大学和10个大公司共同组成，包括：Glaxo，Wellcome，Kodak，Unliever等，政府将为该协会投入133万英镑。
近几年内若要使芯片实验室技术被实验室或临床普遍采用仍有一些关键问题亟待解决和完善，诸如：芯片实验室技术的灵敏度、重复性、特异性和非特异性,简化样品制备和标记效率,高度集成化样品制备,基因扩增,核酸标记及检测仪器的研制和开发,生物芯片的重复利用和多重用途,统一的标准,等等。

三、国内生物芯片及专利技术研发现状
我国科学家是从1997年才开始对生物芯片有所了解的，而国外从80年代起就开始研制生物芯片。生物芯片技术的飞速发展也引起了中国政府和科学家的关注。我国现有近20家高等院校和研究院所在做生物芯片的研究，国家级经费从1998年至今共投入约700万元人民币。全国范围内用于生物芯片研发的民间风险资本投入约为1.6亿元人民币。从芯片技术角度分析看，生物芯片系统结构研发占36％、基片修饰占4％、探针设计占20％、探针固定占8％、样品采集占8％、检测技术占20％、其它组织阵列占4％。从研发队伍分析看，高等院校占40％、科研院所占8％、个人占52％。近年来，我国一些有远见卓识的企业也纷纷注资，参与生物芯片技术领域的竞争，出现了一批专业生物芯片技术公司。
目前，国内从事生物芯片研发的热点地区主要有4个：北京以清华大学程京教授为代表，上海以复旦大学的毛裕民教授为代表，西安以解放军第四军医大学阎小君教授为代表，广州以解放军第一军医大学的马文丽教授为代表。这4个热点地区除上述4位教授所在单位在研制生物芯片外，同城的其他科研单位也有在进行生物芯片研发的，如北京的解放军军事医学科学院的王升起教授率领的科研团队也在从事生物芯片的开发，并且已经与深圳益生堂生物工程公司开展了产业化合作。同时，国内其他地区的科研院所也有不少在进行生物芯片的开发工作。初略估计，在全国范围内涉足生物芯片研发的单位有20家以上。
我国在芯片结构设计、基片修饰、探针设计、探针固定、样品采集、杂交和检测等方面都有较大的进展，已研制出有一定实用意义的基因芯片及检测仪样机，从公开的专利文献上可查到相关专利申请。但在这些专利申请中，有些技术内容大体相似，基本上是引进了国外现有专利技术的思路。少数专利申请有一定创新，反映了我国生物芯片技术目前的发展水平。