3．酵母作为模式生物的作用

酵母作为高等真核生物特别是人类基因组研究的模式生物，其最直接的作用体现在生物信息学领域。当人们发现了一个功能未知的人类新基因时，可以迅速地到任何一个酵母基因组数据库中检索与之同源的功能已知的酵母基因，并获得其功能方面的相关信息，从而加快对该人类基因的功能研究。研究发现，有许多涉及遗传性疾病的基因均与酵母基因具有很高的同源性，研究这些基因编码的蛋白质的生理功能以及它们与其它蛋白质之间的相互作用将有助于加深对这些遗传性疾病的了解。此外，人类许多重要的疾病，如早期糖尿病、小肠癌和心脏疾病，均是多基因遗传性疾病，揭示涉及这些疾病的所有相关基因是一个困难而漫长的过程，酵母基因与人类多基因遗传性疾病相关基因之间的相似性将为我们提高诊断和治疗水平提供重要的帮助。

酵母作为模式生物的最好例子体现在那些通过连锁分析、定位克隆然后测序验证而获得的人类遗传性疾病相关基因的研究中，后者的核苷酸序列与酵母基因的同源性为其功能研究提供了极好的线索。例如，人类遗传性非息肉性小肠癌相关基因与酵母的MLH1、MSH2基因，运动失调性毛细血管扩张症相关基因与酵母的TEL1基因，布卢姆氏综合征相关基因与酵母的SGS1基因，都有很高的同源性(见表2)。遗传性非息肉性小肠癌基因在肿瘤细胞中表现出核苷酸短重复顺序不稳定的细胞表型，而在该人类基因被克隆以前，研究工作者在酵母中分离到具有相同表型的基因突变(msh2和mlh1突变)。受这个结果启发，人们推测小肠癌基因是MSH2和MLH1的同源基因，而它们在核苷酸序列上的同源性则进一步证实了这一推测。布卢姆氏综合征是一种临床表现为性早熟的遗传性疾病，病人的细胞在体外培养时表现出生命周期缩短的表型，而其相关基因则与酵母中编码蜗牛酶的SGS1基因具有很高的同源性。与来自布卢姆氏综合征个体的培养细胞相似，SGS1基因突变的酵母细胞表现出显著缩短的生命周期［16］。Francoise等研究了170多个通过功能克隆得到的人类基因，发现它们中有42%与酵母基因具有明显的同源性，这些人类基因的编码产物大部分与信号转导途径、膜运输或者DNA合成与修复有关，而那些与酵母基因没有明显同源性的人类基因主要编码一些膜受体、血液或免疫系统组分，或人类特殊代谢途径中某些重要的酶和蛋白质［17］。

表2 与定位克隆的人类疾病基因高度同源的酿酒酵母基因

随着获得高等真核生物更多的遗传信息，人们将会发现有更多的酵母基因与高等真核生物基因具有同源性，因此酵母基因组在生物信息学领域的作用会显得更加重要，这同时也会反过来促进酵母基因组的研究。与酵母相比，高等真核生物具有更丰富的表型，从而弥补了酵母中某些基因突变没有明显表型改变的不足。下面将要提到的例子正说明了酵母和人类基因组研究相互促进的关系。人类着色性干皮病是一种常染色体隐性遗传的皮肤疾病，极易发展成为皮肤癌。早在1970年Cleaver等就曾报道，着色性干皮病和紫外线敏感的酵母突变体都与缺乏核苷酸切除修复途径(nucleotide excision repair，NER)有关［18］。1985年，第一个NER途径相关基因被测序并证实是酵母的RAD3基因［19］。1987年，Sung首次报道酵母Rad3p能修复真核细胞中DNA解旋酶活力的缺陷［20］。1990年，人们克隆了着色性干皮病相关基因xPD，发现它与酵母NER途径的RAD3基因有极高的同源性［21］。随后发现所有人类NER的基因都能在酵母中找到对应的同源基因。重大突破来源于1993年，发现人类xPBp和xPDp都是转录机制中RNA聚合酶Ⅱ的TFⅡH复合物的基本组分［22］。于是人们猜测xPBp和xPDp在酵母中的同源基因(RAD3和RAD25) 也应该具有相似的功能，依此线索很快获得了满意的结果并证实了当初的猜测［23］。

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