四、细胞载体靶向治疗
某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，利用细胞这一特性携带病毒载体进行系统给药治疗，与单纯的病毒载体相化具有以下优势，1.细胞比病毒的半衰期长，允许一些靶向错误的细胞的有足够长时间重新循环靶组织中去，2.细胞可能会粘附在血管，但通常应当发展一些避免在缺乏特殊信号而被捕获的机制，3. 在循环中细胞不会被网状内皮系统所清除，4.自体细胞不会被免疫细胞所吞噬，5.细胞载体选择性反应于肿瘤微环境及肿瘤细胞的信号，从而进入肿瘤内部。
近几年的研究发现，有几种细胞可以胜任这项特殊的“运输”工作，包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、NK细胞、eosinophils；异体肿瘤细胞[8,9]，以及目前研究最热的干细胞，如血管前体细胞、间充质干细胞等。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出信号，具有追踪肿瘤、传递基因的作用，但免疫细胞和肿瘤细胞存在诸多问题，如获取（体外分离和培养）困难、少量与某些正常组织结合、靶向肿瘤特性不确切等，需要更深入地掌握其特性才有可能作为基因治疗可靠的运输工具。
干细胞是人类所有不同种类细胞的前身，它可以分化成血液、肝脏、肌肉和其它细胞等不同种类的细胞。从最初的骨髓移植至今，人们对干细胞研究已经进行了30多年。应用干细胞治疗疾病较传统方法具有很多优点：低毒性（或无毒性）、一次用药有效、不需要完全了解疾病发病的确切机理。目前研究的较多的是血管前体细胞及间充质干细胞作为靶向肿瘤载体，但血管前体细胞不能靶向血管己形成的肿瘤，且细胞大量扩增也较为困难。肿瘤能够号令间充质干细胞协助构建间质或连接组织以支持肿瘤的生长，间充质干细胞只识别和感应肿瘤或组织损伤细胞发送的信号，在运输途中几乎不被正常组织非特异性“捕捉”，但由于间充质干细胞主要来源骨髓，在放化疗后的病人难以大量扩增这类细胞。2005年有报告应用人脐带组织分离到大量MSC（一根15-30CM脐带可以培养出1010，可供100个病人使用），几乎没有免疫原性，将避免机体的网状内皮细胞和抗体对其识别并清除，因此有望用于靶向肿瘤的载体。
最近我们应用这种MSC转染携带Herceptin抗体腺病毒，可以在体内外高效表达该抗体。从而突破了全抗体难以进入肿瘤内部的难题，既降低了成本又提高了疗效。
在细胞靶向载体研究，还需要更清楚地认识细胞是如何识别肿瘤信号的引导，这方面研究深入，必将会人工设计出更为特异及有效靶向肿瘤的细胞载体，它犹如将白细胞趋化到炎症部位，从真正意义上实现肿瘤的生物导弹的作用。
五、肿瘤干细胞概念及治疗对策：
肿瘤干细胞概念很早就有人提出，但真正重视是最近几年的事，肿瘤干细胞是在肿瘤中含有少数细胞具有无限的增殖潜能,驱动肿瘤的形成和生长。目前己在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实，尽管它是否存在于所有肿瘤中仍有争议，最近在多种肿瘤细胞系中发现存在类似干细胞的少数细胞亚群，它们Hoechst 33342染色阴性（这种称之为side population细胞或SP细胞），这群细胞像正常干细胞一样多处于细胞周期的静止期，不像大多数快速增殖的肿瘤细胞，其ATP binding cassette(ABC)transporters,如MDR多种药物耐药性基因,MRP多种药物耐药性蛋白,BCRP1乳腺癌耐药性蛋白等阳性的细胞。因此常规放化疗不敏感，因此推测很多肿瘤细胞中可能存在肿瘤干细胞，虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数，但它极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。如前面所述抗体Rituxan及著名的CML治疗药物imatinib（STI571，Glivec®）由于大量杀灭非肿瘤原性肿瘤细胞，因此都有不错的完全缓解率，但由于不能彻底杀灭肿瘤干细胞，因此在3-4年后仍有一定的复发率。
因此设计针对肿瘤干细胞的治疗方案是非常重要，但目前对肿瘤干细胞的认识主要是根据它具类似干细胞具有无限的增殖潜能及具有干细胞特征性标记如CD133等，尚无发现这群细胞的特征性抗原表达。如果在肿瘤干细胞中有的特征性细胞表面抗原表达（而这个抗原在正常干细胞中缺乏表达），可以设计单克隆抗体去杀灭它，但这种机率不会太大，更大可能来自肿瘤干细胞与正常干细胞内信号转导不同，Hh与Wnt这两条途经中的基因突变后的激活值得关注，而且从药理学方面来看小分子药物阻断这个途径可行的。但这两个途经在正常干细胞及脑细胞中都可能比较活跃，它可能会影响正常干细胞及脑认识及情感，对于正常细胞的损伤可能延迟的副作用。因此，如果在肿瘤局部能实现高浓度的治疗性药物，穿膜肽值得考虑，穿膜肽可以将小肽穿入细胞浆、甚至细胞核中，通过针对其Hh与Wnt这两条途经分别设计特异性抑制其信号活性的转录因子，从而特异性杀灭肿瘤干细胞。
六、其它：
肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关，每个新的信号转导途径发现都可能有一系列文章发表在Nature及Science等国际顶级杂志上，有关信号转导途径的研究已有多位获得诺贝尔奖，肿瘤信号传导最重要的分子之一就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶向肿瘤治疗药物成为了抗癌药物的研究热点之一。目前已被美国食品药品监督管理局批准的小分子STI-571（Gleevec或Glivec），该药特异性杀死肿瘤细胞，在2002年被Nature及Science评为十大科技新闻。
1947年，在美国华盛顿举行的肿瘤化疗论坛上，Algure提出了肿瘤新生血管形成的概念，他指出“增长肿瘤的一个重要特征是能够从宿主引发产生新的毛细血管内皮细胞形成”。1968年，又有人提出假说，认为肿瘤可以产生弥散性的“新生血管形成物质”。1971年，Folkman提出假设，认为肿瘤生长和转移依赖于新生血管生成。肿瘤生长最显著突出的特征之一是快速生产的肿瘤组织需要有新生血管的形成，以满足肿瘤组织的血液供应。针对肿瘤新生血管形成的多个靶点可被应用于肿瘤靶向治疗。目前已有多种新生血管的抑制因子进行临床试验，这些抑制因子通常特异性针对新生血管生成，无明显毒副作用，但由于新生血管形成的机制远比人们以前想象的复杂，极大多数新生血管抑制因子的蛋白质治疗(包括血管生成抑制因子和内皮抑素)的临床疗效并不理想。有明确疗效的是针对VEGF的抗体Avastin。
七、小结：
随着人们对肿瘤的基因及其功能认识的不断深入，对肿瘤的发病机制将越来越清楚，这为肿瘤靶向治疗的研究奠定了良好的基础。理想的新一代抗肿瘤药物具有能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶，不影响正常组织及正常细胞，既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞，能进入肿瘤组织内部，无免疫障碍，生产工艺简单，价格低廉，易于保存及运输，它将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用，成为肿瘤治疗的主攻方向。
