三、蛋白治疗
（一）抗体治疗
由于抗体技术的发展，至今全球已报导的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，FDA至今已批准18个抗体上市，其中8个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。单克隆抗体之所以颇受青睐，是由于单克隆抗体具有以下难以比拟的技术优势:比传统生物药物产品开发过程更快捷，疾病治疗的靶点特异性高，副作用，低，患者治疗依从性好，具有携带各种“武器”到达靶目标的能力（包括药物，放射性物质，毒素）及诱导针对疾病的免疫反应的能力。
抗体作为肿瘤的靶向治疗得益于抗体两个关键性技术的突破，1. 人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术及制备技术的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗抗体的问题；同时由于采用人的Fc片段，在人体内的半衰期从鼠源性抗体小于20小时到人源化抗体和人抗体的半衰期为数天、甚至到21天之久；另外人的Fc片段的改造可进一步提高对肿瘤的杀伤。2. 抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体，如SLAM法（Selected Lymphocyte Antibody Method）制备的抗体的亲和力比杂交瘤技术制备的提高1000倍。
抗体技术的发展使抗体治疗肿瘤在近几年取得了突破性进展，目前已有8个产品上市销售。治疗淋巴瘤的抗体Rituxan已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50%，该药用于一线治疗总反应率为60%-75%，疗效明显好于二线治疗，其疗效与化疗治疗相同，但几乎无副作用，联合化疗有效率高达80%以上，其中CR可高达40-63%。针对VEGF的抗体Avastin使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此被批准为晚期结肠癌一线用药。
美国Genentech公司Rituxan与治疗乳腺癌的抗体Herceptin在2003年的销售额分别为14.89及4.25亿美元，该公司抗体Avastin的结肠癌的Ⅲ期临床报告一经宣布，使Genentech公司的股票上升一倍，即公司市值增加近200亿美金。
目前抗体治疗实体瘤仍存在着3个难题: 1. 实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障；大多数实体肿瘤有淋巴回流障碍，导致间质内压力升高，阻止了抗体进入肿瘤实质；小部分进入肿瘤内部的抗体，首先遇到血管周围的肿瘤细胞而被结合，使得抗体无法到达距离血管较远的肿瘤细胞。故目前应用抗体治疗大体积的实体肿瘤的疗效仍不理想，很多研究建议对于实体肿瘤的抗体治疗主要应用于肿瘤的微小残留或微转移病灶中，但这种疾病的治疗需要长时间及大规模的多中心临床试验才能评估其疗效，这也使抗体治疗在实体瘤的临床应用及推广受到一定的限制。2. 由于治疗肿瘤的抗体需要量极多，其产品纯度极高，目前的生物工程生产比较困难，因此其产品生产成本及价格均非常昂贵，据Genentech的报告，使用Avastin治疗10个月将花费4.4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物3.肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞某个特异性受体，而肿瘤细胞并非均一，因此单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤，特别随着肿瘤干细胞的概念的出现，肿瘤干细胞可能与肿瘤细胞存在着不同的表型，因此，目前一些治疗方法是在抗体中标上同位素或毒素，尽管提高了疗效，其副作用亦增加。
我们提出一种全抗体基因治疗肿瘤的构想，尽管这个构想是很多研究者曾经想到过甚至有人也曾做过的，但迄今为止国际上还没有发表过相似文章，最主要原因是人们认为全抗体治疗的有效血浆浓度在40～60μg/ml之间，而通常的基因治疗表达的蛋白都在10ng/ml ~5μg/ml之间，因此用基因治疗方法难以使抗体达到治疗浓度。我们构建了用鼠巨细胞病毒启动子控制Herceptin及Rituxan抗体，抗体基因的第一代腺病毒，这种腺病毒静脉一次注射后，其血浆Herceptin及Rituxan抗体浓度可高达103µg/ml及202µg/ml，完全达到抗体治疗浓度，并产生明显的抗肿瘤效应。该方法可使抗体的成本变得非常低廉，且绕过大规模（如10吨反应罐）高密度的哺乳动物细胞培养技术和纯化的难道，本课题组目前在这方面已申请国内发明专利3项、国际专利3项。
（二）穿膜蛋白治疗
在肿瘤细胞与正常细胞虽然在细胞表型有区别，但它们之间更大的区别在于细胞内的信号转导途径的差异，日前有多个小分子药物通过抑制信号传导的药物如Sti571进入临床治疗，已成为肿瘤靶向药物的主力军。但需要更为特异性干扰信号转导途经，穿膜肽可以更为特异性选择激活及关闭某条信号转导途径。
在过去的十五年中发现了多个可以穿入活细胞的小肽，目前使用的细胞穿膜多肽主要有三种：果蝇的转录因子（Antp）,来源于HIV的TAT蛋白，单纯疱疹病毒的VP22蛋白。用这些小肽携带外源物质进入细胞，效率非常之高，所有细胞株和一个细胞培养皿中所有细胞都可以吸收，和转染及感染相比较，进入细胞的穿膜肽和外源物质数量能很有效得得到控制并保留在一定的生理浓度内（1pM-几µM），这项技术也使得蛋白，核酸，改造的蛋白如磷多肽，多肽核酸进入细胞成为可能。
应用穿膜肽可以产生三个方面靶向肿瘤的目的：1.对于肿瘤特异性激活信号转导途径的关键性转录因子进行失活突变，使其能与该关键性转录因子竞争结合但不产生转录活性，通过穿膜肽与其融合，从而关闭该条信号转导途径。2.用穿膜肽导入肿瘤细胞已失活的转录因子,激活抑制肿瘤的生产。3.利用肿瘤细胞特异性激活的一些蛋白酶，通过其凋亡基因如Bid中蛋白前体中插入该酶的切割位点，因此只要有该酶存在，就可以产生调亡蛋白，从而特异性杀死肿瘤细胞。
目前这些方法还处于初步实验，还有很多问题需要解决，如穿膜肽并非可以穿入所有细胞，其穿入机制也不明确，诱发针对穿膜肽的免疫反应会干扰它在体内疗效。
