细胞凋亡现象及其机理最早是在线虫中被揭示的。凋亡(apoptosis)是一个希腊文来源的词语,这个字眼表达的是花儿凋谢,树叶飘零的景色。“梧桐一叶落而知天下秋 ”、“搦搦兮秋风,洞庭波兮木叶下 ”的意象恐怕正是说的这种意境:优雅,含蓄,还带点淡淡的忧伤,更因为飘落时那种虽然有些无奈却坦然以受之的美。由于线虫研究开创了一个对今日生物医学发展具有举足轻重的全新领域,同时也因为以线虫为基础的凋亡研究对基础和应用生物学产生的巨大推动作用,卡罗林斯卡医学院的诺贝尔奖评选委员会将年2002年生理和医学奖授予了线虫生物学的开拓者:西德尼·布雷纳(Sydney Brenner)、约翰·萨尔斯顿(John Sulston)和线虫凋亡之父罗伯特·霍维茨(Robert Horvitz)。
1996年4月,在国际互联网上公布了酿酒酵母(以下简称酵母)的完整基因组顺序(16条染色体,共12068kb,编码约5800个基因),它被称为遗传学上的里程碑。因为首先,这是人们第一次获得真核生物基因组的完整核苷酸序列;其次,这是人们第一次获得一种易于操作的实验生物系统的完整基因组。酿酒酵母作为一种模式生物在实验系统研究方面具有许多内在的优势。首先,酵母是一种单细胞生物,能够在基本培养基上生长,使得实验者能够通过改变物理或化学环境完全控制其生长。其次,酵母在单倍体和二倍体的状态下均能生长,并能在实验条件下较为方便地控制单倍体和二倍体之间的相互转换,对其基因功能的研究十分有利。有将近31%编码蛋白质的酵母基因或者开放阅读框与哺乳动物编码蛋白质的基因有高度的同源性。二十世纪八十年代,几位非主流的科学家,利用阻断在细胞周期不同阶段的酵母温度敏感突变株,分离了众多细胞分裂周期基因(cell division cycle genes, CDC genes)。后来发现,许多CDC基因的同源基因也广泛存在于包括哺乳动物在内的其他生物类群中,编码与有丝分裂和减数分裂相关的重要分子,比如cdc-2编码MPF的催化亚基P34,cdc-5编码polo-like激酶等。鉴于酵母分子遗传学对细胞周期调控理论的巨大贡献,这项研究的先行者——Paul和Nurse,荣获了二十一世纪的首届诺贝尔生理医学奖,可谓众望所归。
斑马鱼(zebrafish, Danio rerio)和非洲爪蟾(south African clawed toad, Xenopus laevis)是目前最常用的两种模式低等脊椎动物。斑马鱼产卵量多,繁殖迅速,胚胎通体透明,是进行胚胎发育机理和基因组研究的好材料。非洲爪蟾的卵母细胞体积大、数量多,易于显微操作,还可制成具有生物活性的无细胞体系,易于生化分析,在卵母细胞减数分裂机理研究中具有不可替代的作用。参与调节哺乳动物卵母细胞减数分裂的重要蛋白激酶,其作用最初大都是在非洲爪蟾卵子中发现的,开启了细胞周期调控的分子机理之门。就象安徒生笔下的童话,丑陋的青蛙摇身一变,变成了发育生物学的王子。
小鼠(Mouse,Mus musculus)来源于野生鼷鼠,从17世纪开始用于解剖学研究及动物实验,经长期人工饲养选择培育,已育成多达千余个独立的远交群和近交系。由于小鼠繁殖快,饲养管理费用低,所以成为生物医学研究中广泛使用的模式生物,也是当今世界上研究最详尽的哺乳类实验动物。目前全世界每天约有2500万只小鼠被用于生物医学研究,以小鼠为对象的研究已经获得了17项诺贝尔奖。小鼠胚胎干细胞的分离和基因敲除技术的应用,更为以小鼠为对象的发育生物学研究起了推波助澜的作用。1999年,美英几家大型科研机构成立了老鼠基因组测序的合作团体,2002年8月,他们公布了老鼠基因组物理图谱的框架。完整的老鼠基因组图谱预计于2005年完成。
通过上面的介绍我们看到,模式生物已经在现代生命科学基础研究中具有举足轻重的地位。但是,模式生物在我国的研究才刚刚起步,与国际领先研究水平差距很大。作为亡羊补牢之举,我国启动了家蚕模式生物的研究计划,试图建立另具特色的新模式生物(家蚕是鳞翅目昆虫的代表物种,果蝇属双翅目昆虫)。这将不仅是新方法、新技术的应用,而是一种研究观念、研究策略的进步。从阴暗角落里的低吟到振聋发聩的共鸣,模式生物研究在基础理论方面的巨大成功再一次昭示:顶尖的科学永远是甘于寂寞的少数人的事业,追求有目共睹的时髦、轰动和效益,只能造就科学的俗品。科学的终极动力诚然是社会发展的需求,但这已被过分地强调。作为真正的科学家,他一切灵感的源泉只不过是对世界的好奇和对真理的渴求。不论将来生命科学如何发展,果蝇、线虫、酵母、小鼠这些经典模式生物在科学史上的地位已永远不可撼动,与此相关的一串名字,将和他们闪光的思想一道,永载史册。
除了一段段引人入胜的生命故事,模式生物还具有更深远的意义。它昭示于人的,乃是最不可思议的事实:这世界竟是可以理解的……


