3 对药物进行毒性评价
应用芯片查找药物的毒性或副作用,进行毒理学研究。尤其是慢性毒性和副作用,往往涉及基因或基因表达的改变。如果药物能抑制重要基因的表达,则对它的深入研究就值得考虑。用芯片作大规模的表达研究往往可省略大量的动物试验。若某个正在筛选的潜在药物作用靶细胞得到的基因表达图谱与已知的具有毒性副作用的药物得到的基因表达图谱相似时,就要考虑是否停止药物开发(drug development)中花费巨大的临床实验阶段。Nuwaysir等[42]研制了包括涉及细胞凋亡、DNA复制和修复、氧化应激/氧化还原内稳态、过氧化物酶体增殖反应、二英/多环芳烃反应、雌激素反应、看家基因、癌基因和抑癌基因、细胞周期控制、转录因子、激酶、磷酸酶、热休克蛋白、受体、细胞色素P450等共2 090个基因的毒理芯片(ToxChip v1.0), 该芯片既可用于毒物的检测和遗传多态性的检测,又可用于受检毒物的毒作用机制的研究。最近,Holden等从人和小鼠文库中选择约600个与毒理学相关基因的cDNA克隆,制备了种属特异的毒理基因组学芯片,可研究肝脏毒性、内分泌干扰、致癌作用等毒性终点的作用机制,也可用于确定以基因表达模式为基础的化合物的毒性。
(五)基因芯片中医学领域中的应用
中医学中应用基因芯片技术,还处于初始阶段,目前主要集中以下三个方面:
1中药的研究,具体的方法,同上述药物筛选方法类似。尤其中药中众多成分中有效成分的筛选、有效药物的筛选、中药毒理学过程均被大大简化,将推动中药的迅猛发展。中药学引入基因芯片技术,将大大推动中药研究的国际化进程,为阐明中药作用机理,具有无可估量的重要意义。
2中医“证”本质的研究。中医“证”的中医药的临床治疗的核心,但“证”的本质研究一直难以有重大进展。主要因为中医理论设及到生命的整体,因而它牵涉到许多基因和蛋白质,传统的方法学无法弄清“证”的实质,而利用基因芯片技术,对不同“证”状态的基因组进行扫描,再绘出不同证的基因表达谱,通过相关分析,可望获得一些有意义的成果。也是从分子基因水平全面揭示“证”本质提供了可能。如果证本质被揭示,它可能会引起医学治疗学理论的重大革新或变化,尤其是个体化治疗方案可能重新被重视。
3针灸原理研究。针灸的原理设及全身各个部分,针灸不同方法、不同穴位、经络是否具有不同的作用,也即经脉与脏腑间的相关联系是否具有相对特异性。通过基因芯片测量不同组织基因表达的差异,判断基因表达是否具有特异性,有望解决这一长期争论不休的问题。如果心经与心脏具有相对特异性,那么针刺心经后,心脏内可能会出现某些与针刺相关的特异性基因表达,而且,这种表达只在针刺心经时出现,这些基因可能不在其它器官,如肝脏中表达。那么可以肯定地认为经脉脏腑相关是具有相对特异性的,也可以认为传统经络理论是有依据的。
另一方面,基因芯片还有助于揭示针灸的作用机制。针灸的作用是与神经内分泌免疫网络系统(NEI networks)密切相关的,它设及到细胞信使、神经递质、调质、神经肽、细胞因子、内分泌激素等多种因子,但针灸的信号是如何在细胞间和细胞内传递的过程仍不明朗,如果引入基因芯片,可以高通量的检测细胞内基因表达的时空特征,有助于了解针灸促进基因表达的特点,进而再利用蛋白组学相关技术,揭示针灸作用原理。现在已有部分工作正在进行。
(六)其它应用
1环境化学毒物的筛选 我们的生活环境中存在着数千种化学物质,每种物质在投入使用前必须进行人体毒性试验,传统的动物试验费用高昂,且存在着国际上关注的动物福利(animal welfare)问题。采用毒物检测芯片(Toxchips)可对环境中众多化学物质对人类基因的潜在毒性进行筛选,探查毒物“开启”或“关闭”哪些基因,研究“环境如何改变我们的基因”。NIEHS将对人类100 000个基因中的12 000个基因进行检测,弄清致癌物质对基因的改变,建立化学物质指纹库(fingerprints of chemicals),然后即可通过测定特定基因的突变与否判断新的合成物质的生物毒性。
2体质医学的研究。体质医学关系到个体化治疗的核心问题,不同的人具有不同的体质基础,其原因与基因型可能存在一定的相关性,尤其可能与SNP关系较大,如何全面了解人的SNP差异,以及它与体质因素、疾病的易感性间关系,是值得研究的重大课题。

