美国福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）的科学家最近发现了一种小分子，它能将一种关键的酶锁定在不活跃状态，这一发现未来可能成为一种强大的、具有物种特异性的超级抗生素的基础。研究结果以封面文章的形式发表在2008年6月23日出版的《化学与生物学》（Chemistry & Biology）上。

 

科学家的这一发现利用了一种被称为“morpheeins”的蛋白质，morpheeins是同源寡聚蛋白，它们由个体组分构成，并能自发性的在活细胞内将自身重组为不同的形状。科研人员在实验中找到一种被称为morphlock-1的小分子，该分子能将胆色素原合酶（porphobilinogen synthase PBGS）限制在不活跃状态，PBGS是一种所有细胞都要用到的酶，其功能形态是由8个完全相同组分构成的“八聚体”（octamer），PBGS对所有生命形式都很重要，它使细胞能利用能量。而PBGS另一种形态则是“六聚体”（hexamer）。

 

Morphlock-1对六聚体进行限制，以阻碍其蛋白组分重构成活跃形态。因此morpheeins提供了一种寻找药物的新途径。研究主要针对一种豌豆植物的PBGS进行，但科学家相信它同样能应用于细菌PBGS，由于PBGS对各种生物都很重要，因此其化学性质在进化过程中得到了很好保留。这意味着存在一种万能PBGS阻断剂，能同时对豌豆、细菌和人类产生伤害。然而药物结合到六聚体上的区域在各种物种之间存在差异，差异取决于生物之间进化距离的远近。

 

当PBGS处于不活跃的六聚体形态时，在复合体表面存在一个小凹穴。利用计算机技术，科学家就可以找到能结合到这一凹穴的小分子。研究小组接着测试了一些可能的分子，以观察它们是否能将豌豆的PBGS稳定于六聚体形态之下。结果科学家发现了morphlock-1，它促使豌豆PBGS形成稳定六聚体，但对于人类、果蝇、绿脓杆菌、霍乱菌等没有作用。这意味着morphlock-1仅仅是豌豆PBGS的强力阻断剂。

 

Morhpeein这一名称是在2005年被提出的，最初它受到了广泛的质疑，因为morpheeins与某些蛋白质结构和功能的经典概念相互矛盾，然而接下来的一系列研究发现PBGS存在这种行为。目前多重抗药性细菌的存在使得开发新型抗生素变得非常重要，由于能将PBGS六聚体稳定于不活跃态的药物在化学上并不相似，因此细菌很难对这些化合物的混合物产生完整全面的抗药性。（科学网 何宏辉/编译）

 

（《化学与生物学》（Chemistry & Biology），Vol 15, 586-596, 23 June 2008，Sarah H. Lawrence, Eileen K. Jaffe）