Nuclear Dvl, c-Jun, β-catenin, and TCF form a complex leading to stabiLization of β-catenin–TCF interaction

Xiao-qing Gan¹, Ji-yong Wang¹, Ying Xi¹, Zhi-li Wu², Yi-ping Li², and Lin Li¹

¹ State Key Laboratory of Molecular Biology and ² Laboratory of Molecular Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China

Correspondence to L. Li: lli@sibs.ac.cn

In canonical Wnt signaling, Dishevelled (Dvl) is a critical cytoplasmic regulator that releases β-catenin from degradation. Here, we find that Dvl and c-Jun form a complex with β-catenin–T-cell factor 4 (TCF-4) on the promoter of Wnt target genes and regulate gene transcription. The complex forms via two interactions of nuclear Dvl with c-Jun and β-catenin, respectively, both of which bind to TCF. Disrupting the interaction of Dvl with either c-Jun or β-catenin suppresses canonical Wnt signaling–stimulated transcription, and the reduction of Dvl diminished β-catenin–TCF-4 association on Wnt target gene promoters in vivo. Expression of a TCF-Dvl fusion protein largely rescued the c-Jun knockdown Wnt signaling deficiency in mammalian cells and zebrafish. Thus, we confirm that c-Jun functions in canonical Wnt signaling and show that c-Jun functions as a scaffold in the β-catenin–TCFs transcription complex bridging Dvl to TCF. Our results reveal a mechanism by which nuclear Dvl cooperates with c-Jun to regulate gene transcription stimulated by the canonical Wnt signaling pathway.

最新一期《细胞生物学杂志》（Journal of Cell biology）报道了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所李林、李逸平研究组合作完成的最新科研进展：Wnt信号途径中的关键分子Dishevelled蛋白，通过c-Jun蛋白的介导作用，结合到下游靶基因的启动子上并调控了启动子上的转录复合物的形成。这一成果揭示了Dishevelled蛋白在细胞核中调控Wnt信号的作用机制，并阐明了c-Jun蛋白在Wnt信号途径中的新功能。

 

Wnt信号转导途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径，调控早期胚胎发育；同时在成体中Wnt信号途径异常活化会导致人类一系列高发性肿瘤的发生。在Wnt信号途径激活的过程中，Dishevelled蛋白在细胞质中接受上游信号通过抑制APC、Axin以及GSK3β等蛋白形成的复合物的功能，从而稳定了细胞质中游离的β-catenin蛋白；细胞质中积累的β-catenin蛋白进入细胞核与TCF/LEF家族的转录因子结合从而开启了下游靶基因的转录。

 

科研人员发现，Wnt信号可以诱导Dishevelled和c-Jun两个蛋白在细胞核中的相互作用并结合到Wnt下游靶基因的启动子上，与TCF和β-catenin等蛋白形成稳定的转录复合物。Dishevelled蛋白的主要作用是在启动子上调控β-catenin蛋白与TCF转录因子之间的相互作用，从而使得β-catenin蛋白可以稳定地结合到靶基因的启动子上。另外，c-Jun蛋白在Wnt信号途径中的主要功能是作为Dishevelled蛋白与TCF转录因子之间的接头蛋白而发挥作用。c-Jun蛋白作为原癌基因与一系列肿瘤的发生都有关联，而Wnt信号途径的异常活化也与众多的肿瘤的发生有关；近年来研究也发现Dishevelled蛋白在许多肿瘤组织中异常高表达。“自然中国”在对该文的评述中认为，该工作揭示的Dishevelled与c-Jun两个蛋白调节Wnt信号的新机制为癌症及其他退行性疾病的治疗提供了又一个可能的药物靶点。该研究还得到了上海生科院斑马鱼研究平台的支持。（来源：中科院上海药物研究所）

（《细胞生物学杂志》（Journal of Cell biology），，Xiao-qing Gan, Yi-ping Li, and Lin Li）

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