有限的祖细胞不象干细胞那样经历新生物的转化，因为它们的增殖时间非常短即走向最终的分化。淋巴细胞和髓系细胞中的限制性造血祖细胞移植时均未能检测到自我更新。因此，限制性造血祖细胞首先需获得干细胞那样广泛的自我更新潜能，才有机会经历进一步的可能引起转化的突变。虽然如此，限制性祖细胞能够通过获得突变潜能象干细胞那样自我更新即可被转化；或通过遗传从干细胞存在的突变如单一突变在引起祖细胞的转化是必需的(图 3)。
干细胞是突变的靶细胞
在大多数的癌症，转化突变的靶细胞尚不明确。然而，有很多的证据表明某些类型的白血病来源于HSCs中突变的累积，能在引起NOD/SCID（非糖尿病/严重联合免疫缺陷）小鼠人急性髓系白血病 (AML)的细胞在大多数的小鼠AML亚型中有CD34+CD38-的表型。也因此具有与正常HSCs相似的表型。相反，CD34+CD38+白细胞，尽管事实上它们显示着白血病母细胞表型，但在多数情况下，它们不能将白血病转移给小鼠。这表明正常HSCs较由其来源的祖细胞更象是白血病转化的靶细胞。
在AML中多见的染色体异常是t（8;21）染色体异位，这是白血病细胞中AML1-ETO嵌合转录的结果。研究缓解期病人HSCs，及在骨髓中也 发现部分正常HSCs中有AML1-ETO联合转录。这预示着分离出的HSCs 和其后代不是白血病的，且有可能在体外分化为正常的髓红系细胞。这显示异位发生于最初的正常HSCs，进一步的突变发生于这些HSCs或它们的后代时结果导致白血病。在本研究中，正常HSCs为CD34+CD38-Thy-1+,然而白血病母细胞为 CD34+CD38-Thy-1-。虽然异位一定是发生于正常HSCs，后续的转化突变可能发生于Thy-1- 祖细胞下游，或是，如果新生物增殖的一个结果是失去 Thy-1的表达，转化突变也可能发生在HSCs下游。干细胞是前白血病或白血病转化通常的靶细胞，这一想法也在髓系和慢性髓细胞性白血病的研究工作中被证实。克隆化白血病相关染色体重排也是发生于CD34+CD38- 细胞（ 一族富含HSCs的细胞群 ）中，因此多数的白血病可能来源于 HSCs中突变的累积，导致在干细胞及其后代中发生恶性转化。
祖细胞作为转化的靶细胞
尽管干细胞通常是引起恶性转化必需的遗传靶细胞，另一方面限制性祖细胞或已分化细胞也可能被转化（图.3)。用 hMRP-8启动子特异性 的转基因表达限制性的髓系祖细胞，这可以建立来自限制性祖细胞髓系白血病的小鼠模型。即使靶基因的改变导致白血病来源于限制性祖细胞和一些干细胞，这些白血病在多方面类似人的白血病。如；我们建立的转基因小鼠髓系白血病模型，用一个hMRP-8启动子是特异性 转基因表达髓系祖细胞的。增强抗凋亡基因bcl-2在髓系细胞的表达所导致的疾病类似于人类慢性髓样单核细胞白血病，包括有成年小鼠的单核细胞增多、脾肿大和中性粒细胞减少。然而，这些小鼠很少发生急性恶变。 为检测是否需要进一步的突变来加强bcl-2启动AML, hMRP8-bcl-2转基 因小鼠与lpr/lpr Fas-缺乏小鼠繁殖，明显的失去这两个清楚的凋亡通路 导致15%小鼠发生AML。这些小鼠表现为在所有的造血组织中髓母细胞的增生和在骨髓及外周血中的粒细胞明显减少。这些研究显示防止细胞的死亡在髓系白血病的发生中是至关重要的，且证实限制性祖细胞是能被转化的。如前所述，在自发性人类白血病好象干细胞中累积突变是新生物的增殖所必需的；这些突变可能在干细胞中累积，其有效突变表达于限制性祖细胞。也就是，在干细胞中累积的突变可能导致来自干细胞的下游最初的祖细胞新生物的增殖。
也许在表达Bcl-2和缺乏Fas的小鼠中仅有15%进展为AML，是因为这些 小鼠的祖细胞也必需获得进一步的突变引起自我更新的异常调节（图 3)。如果单一的进一步突变引起转化，那么这个转化可能是获得了一个功能的突变，例如那些构成启动自我更新的突变。 因为稳定的β-catenin可启动HSCs和其它类型祖细胞的自我更新。我们认为由β-catenin作用而获得的功能突变，在多数情况下通过启动增殖转化不死的前恶性细胞变为癌细胞。 有证据支持以上的提法，因为激活β-catenin和Wnt信号通路的调节异常在癌细胞中非常普遍，且使这一信号的过度表达可致转基因小鼠的肿瘤38。也有可能其它信号通路的突变促进了祖细胞的自我更新。进一步进行研究非常重要，因为理解癌细胞的非调节自我更新的分子基础将能够构思出更有效的治疗途径。
本质上，新生癌细胞可能利用了通常表达于干细胞的自我更新细胞分裂机制。在造血系统中，仅有髓红系中(图1,bottom)的长期自我更新细胞是HSCs;然而，至少有两类分化的细胞类型(图1, top)也能自我更新。 T和B细胞经刺激后均产生克隆的扩增和记忆淋巴细胞。这些淋巴细胞再次与抗原接触时可增殖。在白血病形成的过程中，淋巴细胞白血病能够激活这些受体介导的有丝分裂。
