Notch是一个进化上十分保守的跨膜受体蛋白家族，它可以通过与表达配体的相邻细胞间的相互作用转导信号，从而决定动物系统发育过程中多种细胞的“命运”。Notch信号转导过程包括Notch受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化、可溶性NICD转移至细胞核并与CSL DNA结合蛋白相互作用，从而调控靶基因的表达。Notch途径是一种众所周知的胚胎血管发育和血管生成的关键途径，但其在肿瘤细胞血管生成中的作用还并不清楚。
密西根大学Cun-Yu Wang为首的研究小组利用芯片技术分析了头部和颈部鳞状癌细胞。“我们发现，当一般肿瘤刺激生长因子存在时，Notch途径相关蛋白Jagged1就会过量表达。这种过量表达依赖于MAPK（mitogen-activating protein kinase）途径。”
肿瘤刺激血管生成有几种途径，包括已经确认的旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）和一些接触依赖机制（contact-dependent mechanisms）。目前Notch看起来像是作为头部和颈部肿瘤前血管生成因子。由于内皮细胞表面有Notch受体，研究者就假设Notch途径中细胞与细胞间的作用不仅参与胚胎发生一样，也参与了血管的生成。为了验证这一假说，他们在人SCC9鳞状癌细胞系（Jagged1蛋白不表达）中，利用逆转录病毒介导的信号传递，诱导了Jagged1蛋白表达（SCC9突变型）。通过与人内皮细胞共培养的SCC9细胞系野生型和突变型的比较，说明Jagged1蛋白对于激活内皮细胞内Notch依赖的荧光受体（luciferase reporter）和诱发毛细血管形成意义重大。然后研究小组将SCC9细胞系野生型和突变型以及内皮细胞转入小鼠，经过组织学和免疫印迹实验，得到了相似的体内结果。
“这一实验结果有助于了解Notch与癌细胞生长的不同关联方式，同时也为血管生成治疗提供了潜在的靶位点,”Wang 说(生物通记者：张迪)。
一项新的研究首次证明，肿瘤细胞表达的信号能够直接与临近血管细胞的外膜相互作用并影响血管生长和发育。这可能为抗肿瘤新血管形成药物提供一个新而且高效的靶标。这项研究公布在7月的《肿瘤细胞》杂志上。
研究负责人、密歇根大学Cun-Yu Wang博士和同事指出，“肿瘤细胞和其他细胞一样都需要血管来输送氧气和营养并移走废物。已有研究证明肿瘤细胞有时能通过分泌生长因子来刺激血管的生长。但是，大多数靶向这些因子的人类癌症药物都不成功。”
Cun-Yu Wang博士和同事进行了一系列寻找其他的肿瘤血管形成过程中起重要作用的信号的研究。研究人员分析了当癌细胞被一种已知的生长因子刺激时活性发生上调的因子。结果发现，血管生成因子能够刺激丝裂原活化蛋白激酶途径，并诱导颈鳞状上皮癌细胞中的Notch配体Jagged1。Jagged1引发附近血管细胞中的Notch的活化并促进新血管的形成。Notch信号对决定发育过程中的细胞特化命运至关重要，并且Notch在血管的形成过程中起到一定的作用。新血管的形成和肿瘤的生长在表达Jagged1的癌细胞中明显提高，并且高水平的Jagged1与肿瘤的尺寸和血管含量相对应。研究结果表明，除了促进血管形成的生长因子的分泌外，肿瘤细胞还可能表达Notch配体来引导新血管的形成，而新血管则进一步支持肿瘤的生长和恶化。因此，这些研究阐明了一种新机制：肿瘤细胞和血管细胞之间的直接相互作用通过MAPK和Notch信号途径刺激新血管的形成。
Cun-Yu Wang博士表示，“虽然肿瘤细胞中单独的Notch活化不足以诱导新血管的形成，但是Jagged1水平的上升启动了肿瘤细胞和血管细胞之间的相互作用，并因此刺激了肿瘤的生长和新血管的形成。”
