三 转录因子之间的相互作用 近来发现转录因子Jun与被缩短的STAT3(称为STAT3beta)有相互作用，这预示着研究这些蛋白质因子的新篇章开始了。Jun属于碱性亮氨酸拉链蛋白质家族，它能形成同源二聚体，或者与转录因子Fos家族的成员形成异源二聚体。用酵母双杂合体扫描系统，证明在c-Jun转录因子的N-末端部分能够与STAT3beta相互作用。由于已经知道，c-Jun的这个区域中有许多对基因激活非常重要的结构域，所以所形成的这个复合物能够激活含有AP-1结合位点的基因。比如，它能活化alpha2巨球蛋白基因启动子控制基因，因为这个启动子含有IL-6响应元件——STAT结合位点，还有公认的AP-1——Jun结合元件。这些研究说明，两类互不相干的转录因子可以组成为有功能的转录因子复合物，它们协同地激活立刻早期基因。 既然STAT3beta/Jun必须相互作用，那么构建一些由有不同专一性的半位点组成的复合元件会很有用了。如果在ISGF3alpha复合物和STAT3beta/Jun复合物中所见到的异聚转录因子复合物能够在其他转录因子复合物中也发现，并且其中也其他的有STAT的话，那么，一个特定的细胞因子所产生的响应将有极其巨大的复杂性。 四 信号转导分子基因剔除带来的新消息 对小鼠胚胎干细胞进行基因剔除是近年出现的一项新技术。它为研究哺乳动物基因在体内的功能提供了非常重要的新数据。现在，信号转导分子也被纳入基因剔除的名单，所得的结果出人意外地指出它们在正常发育和疾病中的重要作用。 用缺失JAK3的小鼠进行的工作使人们对JAK3和gamma-c在B细胞发育中的作用更糊涂了。有一个实验剔除的是JAK3的第一个外显子；另一个剔除了JAK3中PTK域与和激酶相关域之间的一段区域。可是，所产生的小鼠的表型是完全一样的。它们都缺失了JAK3，但是并不影响它们的生长与发育。然而，T和B细胞的发育被深刻地改变了。所以，JAK3-/-的小鼠没有未成熟的和成熟的B细胞。说明骨髓中B细胞发育被阻滞在原B细胞阶段。同样，JAK3-/-小鼠的胸腺大大缩小，只有正常时的0.5%-10.0%，尽管其细胞成分基本上还是正常的。更有趣的是，它们的T细胞对增殖信号(佛波-12-肉豆蔻酸酯13乙酸酯，PMA，加上ionomycin)没有响应。而且，T细胞在响应抗CD3的抗体和CD28的抗体的复合物时产生的IL-2的数量也大大减少。这些都说明JAK3在T细胞生物学中非常重要。 JAK3-/-小鼠的B细胞表型与gamma-c缺失的小鼠的B细胞表型十分相似，也和IL-7受体的alpha链断裂的小鼠的相似，说明这三个基因是在淋巴细胞发育时起作用的同样的信号转导通路中的必要组成成分。 所以，利用这个新技术去研究正常和兵力状态下的细胞内信号转导，将会带来许多全新的知识。 五 让思想更奔放一点 人们在研究信号转导时，常常淤于成见地只从酶促反应角度来看信号转导分子的激活。而在实际上，激酶本身的被激活也是可以有多条途径的。实验证明，细胞内的氧化还原势对蛋白质酪氨酸磷酸化酶的活性有调节作用。于是，也调节了这些激酶参与的细胞内信号转导通路。这些发现可以用来解释由于电离辐射或者氧化还原试剂造成的细胞增殖、分化、凋亡和癌变等等响应。那么，是否还有至今尚未发现的其他调节控制细胞内信号转导通路的方式呢？恐怕是一定有的。它们有待我们的发现！ （全文完） (C)1999 《生命的化学》编辑部版权所有 地址：上海岳阳路320号 电话：86-21-64372045 邮编：200031
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