（三）调节信号转导的过程以治疗疾病 既然细胞的增殖、分化和死亡是受跨膜信号转导途经控制的。一旦，细胞的增殖周期和分化调节不能正常运行，该死的不死，不该死的死了，都会造成疾病。而这些信号途经的最后环节就是基因的诱导表达。于是，干扰信号途经，控制信号转导过程，或者干扰信号诱导的基因表达，都能使细胞不正常增殖被控制或者使它们及时死去。 1 调控信号途径使细胞死亡 这方面的研究已经非常活跃，比如：（1）调节ras信号途径：ras基因与许多肿瘤，特别是血液系统肿瘤的发生有关。而Ras蛋白又是促使这些肿瘤增殖的信号分子。干扰Ras信号途径，可以使这些肿瘤细胞自杀性死亡，从而达到治疗的目的。上面谈到的PKC活性调节剂、PKA抑制剂、PTK抑制剂和受体制动的钙通道调节剂就都是针对Ras蛋白的。对抗了Ras蛋白的功能，就可以抑制细胞的转化或者无序增殖，抑制了肿瘤的发生和生长。而肿瘤细胞有一个非常有趣的特性，就是它有一种不屈不挠的精神。当它的生长受到抑制时，它宁可自杀死亡，也不会苟且偷生！它才不信“好死不如赖活”的说法！于是，肿瘤细胞自杀了，肿瘤治好了！（2）利用STAT蛋白激活肿瘤抑制基因：由于STAT蛋白是肿瘤抑制基因的转录因子。比如，STAT1蛋白可以激活p21蛋白产生，抑制肿瘤生长。于是，设计了利用STAT蛋白激活肿瘤抑制基因而阻断细胞增殖的措施。其原理在于细胞中调节细胞增殖的CDK产生过多，就会诱发肿瘤。比如，61％的黑色素瘤、87％的胶质瘤、36％的非小细胞肺癌和64％的白血病中，肿瘤细胞缺乏CDK4抑制剂，使CDK4过度产生。而肿瘤抑制蛋白，如p15、p16、p18、p19、p21、p27、p37等蛋白都是CDK抑制剂。它们的激活，就可以抑制肿瘤细胞生长。于是，在肿瘤细胞中转染这些基因，或者，在肿瘤细胞中转染STAT基因，以诱导这些肿瘤抑制基因的表达都可以抑制肿瘤细胞的增殖。这类研究在动物模型中都得到良好效果。 2 调控信号途径可以使细胞不死亡 在抑制诸如肿瘤细胞等病变细胞的生长和杀死它们时，人们还努力使保护机体健康的细胞多多增殖。 比如，生物机体抗肿瘤的天然卫士是T淋巴细胞，它的数量的活力对机体的免疫功能至关重要。怎样增加这类细胞的数量，怎样延长这类细胞的寿命，都是很重要的研究课题。通过调节控制信号转导通路就可以达到这些目的。比如，（1）抑制T淋巴细胞的死亡。为什么激活的T淋巴细胞会失活甚至亡呢？原来,T淋巴细胞在激活后会产生FasL蛋白，这个蛋白质与一个叫Fas蛋白的相互作用时就会诱发一个信号途经，产生ICE蛋白。这是一个细胞凋谢蛋白，它会使细胞死亡。Fas蛋白在许多细胞，包括肿瘤细胞上都有,而FasL主要存在于激活的T淋巴细胞上。所以，激活的T淋巴细胞在与其他细胞相互作用中和在抗肿瘤的战斗中就不断地被自身的信号转导通路中伤而逐渐减员，大大地减弱了机体抗肿瘤的战斗力，并会诱发和加重机体的自身免疫性疾病。明白了这个原理后，通过基因操作，控制fas或者ice基因的表达，就可以抑制T淋巴细胞被激活后的死亡，使它们能继续发挥抗肿瘤的作用。（2）诱导肿瘤专一的T淋巴细胞的持续激活。具有细胞免疫功能的辅助T淋巴细胞的激活和分化 (即由Th0® Th1® CTL) 需要有两个信号的刺激：CD3/TCR与MHC-Ag的相互作用以及CD28与B7的相互作用。实际上，CD3/TCR信号途经激活Fos蛋白，而CD28信号途经激活Jun蛋白。这两个蛋白质结合形成基因转录因子AP-1而调控基因表达和细胞的分化。现在许多人将B7基因转染肿瘤细胞，试图激发辅助T淋巴细胞的活化以杀死肿瘤细胞。但是，一，不可能所有的肿瘤细胞被B7基因转染；二，转基因也不可能持续刺激T淋巴细胞。所以，这些方法不能根本解决问题。研究发现，T淋巴细胞激活过程中的CD28信号途径的第一个信号分子是Rac1蛋白。如果将活化状态Rac1的基因转染TIL细胞，使这种T淋巴细胞的CD28持续活化。就是说，第二条信号转导途经是一直开放着的。那么，只要肿瘤抗原与TCR相互作用，就能打通第二条信号转导通路而激活T淋巴细胞，产生能杀死带有专一肿瘤抗原的CTL。它们可能有很大的、很专一的杀死肿瘤细胞作用。此外，Rac1还能够与pp70S6K激酶相互作用，促使T淋巴细胞从细胞周期的G1期向S期转变，更加快了T淋巴细胞的增殖，大大增加了CTL的数量，从而进一步加强了细胞免疫作用。 所以,随着对细胞因子生物学作用的认识越来越深入，我们就能得心应手地设计出各种各样的措施,实现对细胞的生杀予夺，从而对包括最难对付的恶性肿瘤等在内的人类疾病进行有成效的治疗,以增进我们的健康。这将是非常有意义的研究和实践!
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