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以信号转导为靶的疾病治疗
作者:郑仲承 来源:《生命的化学》 时间:2005-11-20

    1 非肽类分子    一些分子量小的、适于口服的非肽类分子是理想的细胞因子拮抗剂。它们可以干扰细胞因子的合成、干扰细胞因子与它的受体结合,和干扰信号转导。但是,迄今为止,只有一个这样的药物是有效的,它是异唑酮A (isothiazolone A)。它通过干扰IL-2与IL-2受体的结合而起作用。

    2 可溶性受体   可溶性受体是天然的、有高度选择性的细胞因子抑制剂。它可以清除和中和细胞因子,还可以防止它们向血管外逃逸。但是,除了拮抗细胞因子外,它们还能够激活细胞因子的活性。因此,实际上,它们是一把双刃剑。这些作用都是由于可溶性受体和它的配基之间形成复合物所造成的。可溶性受体(比如可溶的TNF受体)是单体,它与TNF的结合力小于二聚体型受体。将可溶TNF受体与免疫球蛋白IgG Fc片段组成嵌合蛋白就可以阻断因注射LPS引起的小鼠死亡。用Micropolyspora faeni感染动物会造成炎性肺病模型。由于知道这种感染也会诱发TNF-a 和IL-1a 的合成。所以,用可溶TNF-Ig就可以拮抗这些效应并能治疗肺炎。同样,可溶的IFN g 受体-Ig复合物在动物模型中可以治疗严重的疾病,包括多发性硬皮病和全身性红斑狼疮。在动物模型中还表明可溶性IL-5受体 a 链或它与免疫球蛋白的复合物可以治疗急性支气管嗜曙红细胞症。

    3 IL-1受体拮抗剂  人的IL-1受体拮抗剂基因在细胞激活时就表达。它可以阻止受体介导的信号转导。在急性炎症时,内源的IL-1受体拮抗剂调节IL-1的病理生理学效应。IL-1受体拮抗剂可以提高被内毒素诱导休克的兔子和大鼠的存活率。若与可溶性TNF受体协同作用,存活率更高。

    4 突变的细胞因子  突变的IL-4专门阻断IL-4和IL-13诱导的B淋巴细胞增殖,还抑制Ig G4和Ig E的合成。因此,可以作为IL-4拮抗剂而用来治疗特异反应性。与此类似,GM-CSF的类似物,可以拮抗GM-CSF的活性。

    5 抗细胞因子的自身抗体  最近发现,在生理条件下存在有细胞因子的天然自身抗体。例如,在血清中有IL-1a 、IL-6、IFN-a 和IL-10的自身抗体。它们可以阻断其相关细胞因子的生物活性。这些抗体通常是IgG1和IgG4d的同型物。然而,有些血清抗体非专一地与诸如TNF-a 、IL-2、IL-4和IL-8等细胞因子结合。而针对IL-1b 、IL-1受体拮抗剂、IL-3、IFN-b 或者IFN-g 的自身抗体还没有发现。

        其实,由于可溶性受体可以清除和中和细胞质的细胞因子,所以,它们也起着种抗细胞因子的自身抗体的作用。

        总而言之,所有的细胞因子的拮抗剂都有临床使用的可能性。这些不仅在动物实验中得到了证实,而且将会在人类疾病的临床试验中表现出巨大的潜力。

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