4 细胞周期调节分子异常造成的疾病 最近受到人们极大关注的另一个课题是疾病与细胞周期的关系。细胞的增殖是受到细胞内外的信号分子介导的信号转导通路控制的。而细胞增殖的过程其实就是细胞周期的演化过程。所以，对细胞周期的认识，将帮助人们了解造成疾病，尤其是细胞癌变的机制。不分裂的细胞处于G0期，而进入分裂的细胞由G0其进入G1期，然后依次经过S、G2期，进入分裂的M期，完成细胞分裂。正常细胞在增殖周期内必须正确地复制它的DNA。而且，细胞周期的各个时期必须按部就班地进行。一旦DNA受到损伤，那么，它未经修复之前是不能复制的，细胞也不能分裂细胞核增殖。监视正常细胞遵守细胞周期的次序进行细胞增殖的体系就是检查点控制。 癌细胞与正常细胞的不同就在于：（1） 癌细胞的增殖是异常的，它可以不分化，不衰老死亡地不断增殖; (2）癌细胞的遗传不稳定性很高即基因突变率高；（3）癌细胞有浸润性，能向组织转移；和（4）耐药性。这些性质的获得是癌细胞中相关的信号转导过程失控所造成的。 为此，我们只有了解了细胞周期过程中与信号转导有关的因子及其调节机制，才能认识信号转导对细胞周期的影响。
（1）G1期调节 参与G1期调节的因子有G1细胞周期蛋白、依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)、CDK抑制剂、以Rb和p53为代表的“口袋蛋白”和E2F等转录因子。它们的相互作用调节着细胞周期G1期的正确进行。a, G1细胞周期蛋白和CDK：在高等生物中已经分离到11种细胞周期蛋白和7种CDK。其中，细胞周期蛋白D和CDK4或者CDK6，以及细胞周期蛋白E和CDK2就是G1期的细胞周期蛋白和CDK。当G1期的细胞周期蛋白组成型地过度产生时，G1期就缩短，细胞对增殖因子的依赖性也会降低。用G1细胞周期蛋白的抗体也可以使细胞周期停留在G1期，而不进入S期。在肿瘤细胞中细胞周期蛋白D、E和CDK4都增加。认为细胞周期蛋白D1与癌基因bcl1和prad1与细胞癌变有关。细胞周期蛋白D1过多时乳房就过度增生。细胞周期蛋白D还与癌蛋白Myc相同作用，诱发B淋巴细胞瘤。如此看来，细胞周期蛋白D的基因也可以看作是癌基因。b,CDK抑制剂：所谓CDK抑制剂是指以各种细胞周期蛋白和CDK(细胞周期蛋白D和CDK4、细胞周期蛋白D和CDK6、细胞周期蛋白E和CDK2以及细胞周期蛋白A和CDK2)为靶的抑制剂。它们有二类，即（1）,p21(包括Cip1、Waf1、Sdi1和Cap20)、p27(Kip1)和p57(Kip2);（2）,对依赖细胞周期蛋白D的CDK(CDK4和CDK6)专一的CDK抑制剂，如INK4家族的p15、p16、p18和p19。这些抑制剂诱发各种细胞增殖的抑制信号，阻止由细胞周期蛋白和CDK的活性所造成的细胞增殖。研究表明，许多肿瘤细胞缺乏CDK抑制剂，或者它们的CDK抑制剂发生突变，导致细胞的恶变。c, Rb蛋白及其相关基因的产物：在细胞周期的G1期，癌抑制基因Rb的产物与保持低磷酸化状态的转录因子E2F等结合，使得这些转录因子失去活性。而在G1期的后期，这种结合解离，释放出磷酸化的转录因子，它们使S期的基因得以表达。这个过程是细胞周期由G1期向S期移行所必不可少的。在G1期的细胞周期蛋白与CDK复合物中，细胞周期蛋白D与CDK复合物是Rb的激酶，它们起着重要的作用。与Rb有关的还有p107p130蛋白。
