三 信号转导的细胞分化响应 许多因素与细胞分化有关。比如细胞因子IL-3，GM-CSF，G-CSF，LIF，TGF，TPO等等都是与细胞分化相关的因子。它们促使细胞分化的作用是通过介导细胞内信号转导而实现的。以T细胞分化为例，未致敏的T细胞能够以一种灵活和多样的方式来对环境的信号作出响应，并最终分化为Th1或者Th2细胞。这些细胞分别行使不同的免疫功能。Th1细胞产生的细胞因子激活细胞毒性和发炎，诱导出迟发型的高敏感性反应，起着细胞免疫作用；而Th2细胞则通过刺激IgE的产生和刺激嗜曙红细胞的增殖与发挥作用而产生强烈的抗体反应和变态反应，起着体液免疫的作用。 为什么未致敏的T细胞在受到刺激时能够作出不同的响应，产生出不同的免疫反应呢？研究表明，其机制在于：（1）在刺激后Th1和Th2细胞分别产生了不同的细胞因子，Th1产生的是IL-2和IFN-g ；Th2产生的是IL4，和IL-5。也就是说，在接受刺激后这两种细胞中被激活的基因是不同的；（2）由于基因转录因子是被信号转导激活的，看来两种Th细胞利用了不同的信号转导通路。的确是这样，预定要分化为Th1的细胞系失去IFN-g 信号转导通路；而预定要分化为Th2的细胞系则失去了IL-12信号转导通路。所以，它们分别对相关的刺激不敏感；（3）两种细胞被激活的基因转录因子是不同的。在T细胞表面的T细胞受体（TCR）接受刺激后，Th1中被激活的是蛋白质酪氨酸激酶Fyn和ZAP-70，它们在Th2中不被激活；相反，Th2中被激活的是一个与AP-1蛋白同源的碱性亮氨酸拉链转录因子，即c-Maf蛋白。正是它使IL-4基因在Th2中专一表达。这个转录因子在Th1细胞中不被激活；（4）转录因子所作用的DNA元件不同，也赋予Th细胞以不同的分化前途。研究表明，小鼠EL-4细胞在PMA刺激下可以分化为Th1或者Th2。上面讲了，Th1产生IL-2，Th2产生IL-5。其原因就在于IL-5基因的转录调控区中有4个对PMA和cAMP响应的元件，而且必须4个元件同时起作用，才能最大地表达这个基因。但是激活IL-2基因只需要1个元件就够了；（5）转录因子的激活型与钝化型的比例，转录因子的不同异构型的比例也造成Th细胞有不同的分化结果 ；（6）对信号转导通路中的第二信使的敏感性会对分化产生影响。比如Th1细胞专一性细胞因子的产生对cAMP敏感，而Th2的则不敏感。 由上可见，T细胞分化与它受刺激后产生什么样的细胞因子有关。因此，通过控制信号转导通路，调节NF-AT或NF-k B转录因子，调节IL-4或者IL-12受体，就可以控制细胞因子的产生，从而控制细胞的分化。 四 信号转导和细胞凋亡
细胞凋亡是一种细胞自杀机制，它使后生生物得以控制其组织中细胞的数目，并有助于消除个别危害生物整体生存的细胞，在个体发育和维持机体平衡中发挥重要作用。在胚胎发育的形态发生阶段和突触生成阶段都有细胞凋亡，在成年动物的组织转换阶段和免疫应答的结束阶段也有细胞凋亡，比如，在妊娠2个月时，人类女性胎儿的卵母细胞数目就开始增加，到7个月时达到高峰，有700万个之多。不久，其数量却因细胞凋亡而急剧减少。残存的卵母细胞在发育的卵胞中休眠。成年以后，受到激素刺激时，卵胞会生长和成熟。这时，卵母细胞的体积急剧膨胀，增大约800倍。在排卵后，又发生了卵胞细胞的自杀过程。所以，女性一生的排卵总数不会超过400个。可见细胞凋亡系统的效率有多高！此外，人类在妊娠时，有15％的自然流产率。这对于保证产生出健康的后代和防止畸胎的发生是有好处的。因为细胞凋亡有这样重要的生理功能，它一定受到严格的调节控制。而细胞凋亡的失控将会带来严重的后果。比如，脑神经元不遵守“游戏规则”的细胞凋亡，会导致老年性痴呆和帕金森病。在DNA损伤后，处于分裂状态的细胞不能及时凋亡，就会造成细胞癌变。
