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信号转导的生物学效应
作者:郑仲承 来源:《生命的化学》 时间:2005-11-20

        这些相互作用以及它们对信号转导的转录响应专一性的调节控制体现在如下方面:(1)信号分子之间相互接近的可能性。许多信号分子是磷酸化激酶,它们必须与底物接近并将底物可逆地磷酸化,使其活化,才能使信号转导过程得以进行到底。如果存在着物理学上的障碍,比如它们存在于不同的空间间隔,它们的分子结构相互抵触,它们的分子修饰封闭了相互作用的位点等。这些都使得激酶不能与其潜在的底物接近并作用于它,从而影响信号转导途径及其产生的转录响应。比如,酵母对信息素的刺激响应时,MAPK信号转导通路中的STE5蛋白起着信号分子级联反应中其他成员助船坞平台的作用,从而限制了它和其他信号分子之间的交谈与沟通。此外,在有些信号转导途径中,多个信号分子相互结合,形成相当稳定的蛋白质复合物。这样显然有利于信号分子之间的相互作用,并使信号转导过程能够比较顺利地进行;(2) 参与信号转导的激酶的底物专一性。激酶的底物通常有不止一个的磷酸化位点,它们都可以被一种激酶磷酸化,也可以分别被不同的激酶磷酸化。比如,转录因子EIH有七个磷酸化位点。只有它们都被磷酸化后,这个转录因子才能被激活。而只有专一的信号转导途径才能激活使这些位点磷酸化的激酶ERK2。这样,就保证并加强了这种转录响应的专一性。此外,激酶底物的磷酸化位点或者非磷酸化位点之间的物理学相互作用也会影响激酶对底物的识别和作用,这也影响着转录响应的专一性;(3) 转录因子本身与DNA结合的专一性。 转录因子只有激活专一基因的表达才能表现出转录响应的专一性。许多转录因子必须以寡聚体方式或者与其他基因调控蛋白结合形成转录起始复合物才能与DNA结合并激活转录。这样的蛋白质复合物有不同的 DNA结合专一性。比如,Jun和Fos结合为 APl蛋白,专一作用与有API位点的DNA元件。而Jun与AT2或者CREB蛋白结合则专一地与 CRE样的 DNA元件结合。不同的 STAT二聚体也有稍稍不同的 DNA结合序列专一性;(4) 转录因子之间相互作用对转录专一性的影响。一般而言,转录因子有它自己固有的 DNA结合专一性。但是,转录因子与转录因子的相互作用将会改变某个转录因子原有的DNA结合专一性,使它能够与其他 DNA元件结合。甚至,转录因子可以与其他蛋白质因子相互作用而改变其靶基因位点。比如,酵母的转录因子 STE12与有细胞专一性的蛋白质因子结合,在酵母结合型变化调节中起重要作用。上述各种因素综合起作用的结果就使得在信号转导的转录响应过程中专一性的转录因子被激活。

    2.被激活基因的专一性

       为什么许多不同的信号刺激都可以诱导相同的信号转导途径,但是最终却激活了不同基因的表达呢? 细胞的基因表达对信号转导响应的专一性是什么呢?据认为,信号转导途径和转录因子之间的相互作用和相互协调,赋予细胞以对外部信号刺激作出专一性响应的特性。产生这种机制的根源是:(1) 细胞发育与进化的历史遗迹。它们体现为:(A)受信号刺激调节的转录因子的靶基因元件有容易接近的、松散的和舒展的染色质结构,或者有不容易接近的、压缩的和致密的染色质结构。这种结构将严重影响染色质区基因的转录可能性。当然,也对其专一性产生影响;(B)受信号刺激调节的转录因子常常需要与细胞内的蛋白质因子相互作用才能激活基因转录。而这些细胞内的蛋白质因子常常是有细胞类型专一性的。最突出的例子就是酵母对信息素刺激作出的细胞结合类型转变响应。其实,信息素刺激都激活了酵母细胞中的MAPK信号转导途径。并激活转录因子 STE12。但是,STE12必须与另一个蛋白质因子,即 MAT蛋白结合才能与 DNA相互作用和激活基因表达。而 MAT蛋白是有细胞类型专一性的。在酵母的a 结合型细胞中,有 MATa l蛋白。STE12与这个蛋白质因子相互作用的结果是使酵母受到信息素信号刺激后最终激活a 结合型基因的表达,使酵母细胞变成为a 结合型。而与决定a结合型的基因的表达的蛋白质因子是 MAT a 2蛋白。STE12与这个蛋白结合并激活a结合型专一基因表达,使酵母细胞变为 a结合型细胞。当然,从根本上说,不同类型的酵母细胞有不同的基因表达调控蛋白,这也是细胞发育与进化的历史结果; (2) 转录因子的相互作用。这种相互作用将增强信号转导的转录响应的专一性。由于许多基因启动子的激活需要有多个转录因子同时存在,这就影响和决定了细胞对外界信号刺激的转录响应有特殊的专一性。比如,如果某个启动子上有多个激活它本身所需要的、受信号转导调节的基因调控元件。那么,这个启动子将能够与多个转录因子结合并被它们激活。于是,能够同时激活所有这些转录因子的信号刺激将激活这个基因;而只能够激活一部分转录因子的信号刺激将不足以激活这个基因转录。同样,如果这些转录因子来自不同的信号转导途径,那么,这些信号将会被细胞汇集、分析和整合,通过形成细胞内的信号转导网络而起作用。这种结合于同一个启动子的转录因子的协同相互作用还可以改变转录因子的行为,甚至决定着一个信号转导途径激活的转录因子究竟是激活还是抑制基因转录,或者靶启动子的活性表达持续时间是被延长还是被缩短。所以,信号转导激活的转录响应是十分复杂的,是受到许多因素制约的。但是,也是有很强的专一性的。正是这种专一性使细胞对信号刺激能够作出不同的响应,产生不同的生理变化。(3)不同强度的信号刺激和持续时间不同的信号刺激所产生的转录响应差异。完全相同的信号刺激,仅仅由于它的强度或者作用持续时间的不同,或者两者都不同,就可以使细胞作出完全不同的响应,在极端时清况下,细胞或者分裂,或者分化,或者死亡。信号刺激的小小差异,竟然可以通过基因表达的专一性改变而造成细胞行为的大大变化,这真是性命悠关的响应和决定!

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