细胞外的信号如何引发细胞内的基因表达级联过程的呢？原来c-fos基因被诱导后，由c-Fos和c-Jun构成的转录调节因子AP-1就被激活，它的靶基因群就会相继受到影响。另一方面，BDNF合成和分泌后，凡是有BDNF受体(TrkB)的神经细胞就会自动调节自身的活性。而它诱发新的基因群激活时，更会引起各种各样的细胞反应。就这样，CaRGs基因群的一级激活会造成二级、三级等等后期应答基因群的表达，产生各种生理反应。bdnf mRNA的半衰期(2小时)比c-fos mRNA的要短。因此，CaRGs这类初期应答基因群的表达效果是短期的。据认为，后期应答的基因群的mRNA有较长的半衰期，它们表达的效果应该比较长期起作用。所谓突触传递是秒钟水平刺激所引起的神经细胞应答。而通过基因表达级联反应所活化的就是从分钟到小时的长时间间隔的神经细胞应答了。这也是造成记忆和学习有长短不同的原因。 在这些过程中，CREB是怎样起作用的呢？初步认为其机制为谷氨酸受体被刺激后，引起钙离子流入细胞内，并在依赖钙和钙调蛋白的蛋白质激酶(CaMK)介导下将CREB的133位丝氨酸残基磷酸化，被激活的CREB等转录因子就激活了CaRG基因群，包括c-fos和bdnf等。可是，还需要进一步的证据。 鉴于转录调节因子的作用十分突出，于是有人主张CREB可以作为记忆调节器而直接起作用。构建了过量产生活性CREB的重组果蝇来进行学习实验，看它们在香味和电刺激同时存在下的学习能力。其目标是了解为了建立长期记忆，在一个时间间隔内（10分钟以上)给以多少次训练是必要的，及其分子机理。所得的结果是令人惊异的。这种果蝇只需要训练一次就可以完成全部的学习过程。为了进一步验证CREB的作用，在这些重组果蝇中构建了编码有活性的CREB(dCREB-a)和编码无活性的CREB(dCREB-b)两种异构型的基因，它们可以通过亮氨酸拉链形成同源或者异源二聚体。实验结果表明，在最开始时，刺激促使creb 基因表达，所产生的dCREB-a 和dCREB-b形成无活性的异源二聚体，这时，基因不会表达。但是，dCREB-a蛋白比dCREB-b蛋白稳定，随着训练次数的增加，dCREB-a 的积累量比dCREB-b的要多得多，于是，有活性的dCREB-a同源二聚体越来越多，被启动的靶基因也越来越多。随着基因的活化，记忆也逐步增强。这个实验说明dCREB基因表达的确与记忆的形成与发展有关。 既然记忆与学习也是信号转导的生物学效应，我们有理由相信也可以从调节病人的信号转导通路入手去治疗记忆衰退或者学习有障碍的疾病。这将使信号转导研究深入到高级神经活动领域。
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