5，钙介导的二聚作用 细胞内的钙含量，在细胞对环境变化产生响应是急剧改变。反而言之，钙浓度的改变在许多生物学过程，包括受精、突触囊状融合和淋巴细胞激活中起着不可或缺的作用。钙介导许多蛋白质构象的变化；有时，构象的变化会导致二聚作用。因此，某些钙调节的生物学响应是通过蛋白质二聚作用传递的。 突触小泡蛋白和突触结合蛋白起着主要的钙传感器作用，调节着神经原钙的胞泌。突触结合蛋白是一个整合的膜蛋白，体外实验表明，这个蛋白质的胞外域会产生急剧的依赖钙的构象变化，结果导致二聚体形成。因此，看来钙诱导突触结合蛋白的同源二聚对钙胞泌的有效调节十分重要。 另一个重要的受钙调节的二聚作用发生在E-细胞选择蛋白。它介导细胞粘连，并在正常发育中起重要作用。细胞选择蛋白发挥功能需要钙。钙诱导E-细胞选择蛋白整个胞外域的构象发生剧烈的可逆改变，结果形成了它的有功能形式。所以，钙促进的二聚作用是这个蛋白质维持细胞功能的机制之一。 三 模拟二聚作用——由这些研究我们学到了什么？ 了解生物调节的机制不仅有重要的理论意义，而且使得我们能够设计新的实验系统，以更好地理解这些生物学功能并加以利用。对信号转导中的二聚作用之研究也是如此。至少，我们可以做下面两件事。 (一) 设计显性负调的二聚作用搭档 多聚蛋白质的生物学功能，可以通过其单体与缺乏关键功能域的变种单体相互作用而被负调。天然就存在着许多这种显性负调作用。而利用这个原理已经设计一些起显性负调作用的二聚体搭档。例如，各种细胞表面受体的变种，它们保留了配体结合域和跨膜域，但是它们的细胞内域发生缺失或者突变。比如，这样的EGFR在爪蟾胚胎中合成时，中胚层就不能形成。这说明EGF的信号转导对早期胚胎发育非常重要。同样，亮氨酸拉链的多肽内互补物可以干扰CRE启动子驱动的报告基因表达。用这种“毒性亚基”方法可以进行各种实验，并得到很好的结果。它们还有可能被用来治疗某些由于信号转导通路失误而造成的疾病，或者用来阻断使得细胞癌变的信号转导通路。 (二) 用小的、合成的、可以促进蛋白质结合的配体来调节生物学响应 由蛋白质二聚作用所发挥的重要作用说明，促进蛋白质与蛋白质的结合可以调节许多生物学反应。这个概念已经被用来设计和制造可诱导的结合蛋白。在这个技术中，用低分子量的，可通透入细胞的有机分子来诱导两个蛋白质靶子的二聚作用。这些有机分子被命名为“二聚作用的化学诱导物”（CID）。在这些CID上装有两个结合表面，它们可以识别专一的，蛋白质性质的调节剂。同时，将这些蛋白质调节剂融合在细胞内的靶蛋白上了。当这些CID通透进入含有蛋白质调节剂嵌合蛋白的细胞中时，就可以诱导靶蛋白的二聚作用。而如果CID只有一个这样的结合表面，它就可以迅速地逆转二聚作用。 第一个用来调节信号转导的CID，针对的是细胞表面受体的寡聚作用。这个受体本身缺失细胞外域和跨膜域，但是保留了信号转导所需的细胞内域。这样，它就不能被配体激活而发生二聚作用。但是，如果它能够二聚的话，它仍然有信号转导作用。于是，将一个TCRz 链胞浆域，连带一个膜定位所需的肉豆蔻酯作用信号，加上与CID相互作用的蛋白调节剂一起转入细胞，再用适当的CID处理细胞，结果激活了细胞的TCR响应作用。这说明，这种细胞外域和跨膜域缺失的受体，通过它的细胞内域与TCRz 链胞浆域的二聚作用，还是传递了相关的信号。可见，诱导或者控制蛋白质之间的相互接近，是以一种可逆方式调节某种生物学响应的有力工具。 总之，在几乎所有的信号转导通路中，从细胞表面开始，一直连续到细胞核内，二聚作用起着十分重要的作用。
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