特殊的蛋白质-蛋白质相互作用是几乎所有生物学过程都必需的。许多这种相互作用是非常稳定的,例如血红蛋白的亚基之间的相互作用和胰蛋白酶与胰蛋白酶抑制剂之间的相互作用等。有一些则处于动态过程,包括磷酸化,核苷酸交换和蛋白酶解过程中的识别过程等。蛋白质-蛋白质相互作用的一种形式是二聚作用,它可以定义为两个有关的亚单元组成一个蛋白质-蛋白质复合物。
二聚作用是调节信号转导的一种常见形式。对它的研究有助于加深理解信号转导的机制。
一,二聚作用的一般功能 二聚作用是一种有效而灵活的调节机制,它能产生各种各样的物理学和生理学结果。
(一) 接近和定向 发生二聚作用的蛋白质彼此接近,使得它们可以相互作用。最普通的例子就是下面将论述的细胞表面受体的二聚作用,它激活了细胞内信号转导通路。不仅如此,受体二聚作用还能够将与受体结合的蛋白质拉近。比如,有一些激酶与细胞因子受体的胞内域非共价地结合,受体二聚就激活了它们的磷酸化作用。
细胞内发生的这种蛋白质相互接近有非同寻常的意义。因为,与溶液中分子可以自由活动不同,细胞内液的粘滞性和细胞内存在的空间间隔限制了蛋白质分子扩散,使得本来应该配对成双的伙伴只能泪眼巴巴地咫尺相望而终不能聚首。这真是一场“胞寰悲剧”!二聚作用就解决了这个问题,给多少有情分子带来了无比的欢欣。
二聚作用还有另外一个重要意义,即它不仅仅是简单地将相互作用的分子拉近,而且它还能使底物与酶的活性位点以更适合催化作用的方位相互楔合,这就大大增加了反应速度。这种定向作用对信号转导的突出意义,可以用胰岛素受体信号的激活来说明。在与配体结合前,胰岛素受体的两条链都有不同的,很高的局部浓度;但是,它们都只有低效的体积摩尔浓度,因此不足以发信号。因此,在结合配体并发信号时,它们之间需要重新定位,这可以通过两条链在细胞膜上以二硫键连接,形成二聚体来实现。所以,二聚作用既改变了胰岛素受体的局部浓度,又改变了它们之间的方位。
(二) 异源二聚的差示调节作用 二聚蛋白质通常隶属于其成员能够交互二聚的蛋白质家族。如果一个蛋白质有许多个二聚搭档,则所形成的各种二聚体将会有完全不同的功能。此时,在细胞内这些蛋白质的相对浓度,和它们之间相互作用的相对强度将决定谁是最主要的二聚体品种,当然,这也决定了它们产生的生物学的结果将会如何。这就是二聚作用的差示调节。
通过二聚作用进行差示调节的一个特殊形式是“毒性亚基”或“显性负调”搭档。这些称呼反映出二聚作用的搭档保留了二聚功能域,但是失去了关键的功能域。即这些搭档蛋白质的单体是没有功能的,即使它们与含有功能域的蛋白质聚合,所形成的也只能是没有功能的复合物,它对某些功能就起着负调节者的作用。例如,蛋白质Id是转录因子MyoD的负调节者。Id有与MyoD相互作用所需的二聚域,但是,没有DNA结合域。因此,Id/MyoD寡聚物不能结合DNA。这个聚合物将抑制MyoD转录的基因表达。
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